糖尿病肾病治疗临床试验的研究进展
许 倬，涂晓文*，曹海丽
【摘 要】【摘要】糖尿病肾病是糖尿病患者常见的并发症之一，严重危害公众健康。尽管肾素-血管紧张素(RAS)拮抗剂、降压、降糖等治疗能够延缓糖尿病肾病的进展速度，但目前尚缺乏针对其发病机制的有效治疗，部分患者仍会进展至终末期肾病(ESRD)。为了给糖尿病肾病患者的临床治疗提供更多选择，本文就近期发表的临床随机对照试验进行综述。 【期刊名称】中国全科医学 【年(卷),期】2017(020)020 【总页数】4
【关键词】【关键词】糖尿病肾病；临床试验；综述 ·新进展·
许倬，涂晓文，曹海丽.糖尿病肾病治疗临床试验的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(20)：2535-2538.[www.chinagp.net]
XU Z，TU X W，CAO H L.Research progress of clinical trials for the treatment of diabetic nephropathy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2535-2538.
糖尿病肾病是导致终末期肾病(ESRD)的主要病因，目前糖尿病肾病治疗主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，控制血糖、血压，调节血脂及生活方式等，但疗效不尽如人意。临床早期试验发现，部分新研制的药物如CCR2/CCL2抑制剂[1-2]、JAK抑制剂baricitinib[3]、蛋白激酶C抑制剂[4-5]等可能延缓糖尿病肾病进程，近期也陆续发表了一些Ⅲ期临床
试验结果，显示有些已进入临床应用的药物可能为糖尿病肾病患者带来额外肾保护。本文对其中被证实安全有效的主要研究综述如下，以供临床参考。
1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)拮抗剂
肾素-血管紧张素系统(RAS)拮抗剂是目前糖尿病肾病标准治疗药物。ACEI/ARB，均具有独立于降压之外的降尿蛋白作用，可以减慢糖尿病肾病进程，理论上讲二者联用可能比单一用药更有效。然而，ONTARGET研究比较了10 mg/d雷米普利、80 mg/d替米沙坦与10 mg/d雷米普利+80 mg/d替米沙坦治疗55个月对动脉粥样硬化性血管病或糖尿病终末器官损害患者(n=25 620)肾脏的影响，结果发现，尽管联合用药能进一步减少尿蛋白，但增加了透析或肌酐翻倍等肾脏结局事件[6]。另一项大型临床试验VA-Nephrone-D研究中，分别给予尿清蛋白/肌酐比值(UACR)≥300 mg/g、估计肾小球滤过率(eGFR)30.0～89.9 ml·min-1·(1.73 m2) -1的糖尿病患者(n=1 448)单用氯沙坦及氯沙坦+赖诺普利联合治疗，该研究最终因联合治疗增加高血钾和急性肾损伤等不良事件的风险而提前终止[7]。综上，现有研究不支持ACEI与ARB的联合应用。
肾素拮抗剂可直接阻断肾素与血管紧张素原的结合，从源头上阻断整个RAS。目前肾素拮抗剂阿利吉仑联合RAS拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的确切作用尚不明确。AVOID试验发现，糖尿病肾病患者(n=59)在100 mg/d氯沙坦基础上加用阿利吉仑治疗6个月，其平均UACR比安慰剂组减少20%，其中阿利吉仑组24.7%的患者UACR减少50%，而安慰剂组仅有12.5%，提示两者联用可能获得额外肾保护[8]。然而，对ALTITUDE研究数据的二次分析显示，ACEI/ARB联用300 mg/d阿利吉仑，虽可延缓2型糖尿病患者微量清蛋白尿
进展至大量清蛋白尿的进程，但不能改善血肌酐倍增及ESRD等肾脏结局[9]。阿利吉仑对蛋白尿的有益影响为何未转化为肾脏保护作用，其原因仍需进一步研究。
RAS活化可引起醛固酮分泌，激活盐皮质激素受体从而调节钠平衡，促进炎症和纤维化；醛固酮拮抗剂，包括螺内酯(非选择性)和依普利酮(选择性)，可阻断RAS活化。临床试验证实，对于糖尿病或其他原因引起的慢性肾脏病患者，在RAS拮抗剂治疗的同时加用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，如依普利酮、螺内酯，能进一步降低蛋白尿[10]。然而，这些药物对远期肾功能的影响尚不明确，且发生高钾血症的风险高。新型口服非甾体MRA finerenone(BAY94-8862)是比螺内酯受体选择性更大、比依普利酮受体亲和力更好的MRA。Ⅱb 期ARTS-DN试验显示，对正在接受RAS拮抗剂治疗且合并大量清蛋白尿的糖尿病肾病患者分别给予7.5 mg、10.0 mg、15.0 mg和20.0 mg finerenone口服，90 d后治疗组UACR呈剂量依赖性的显著减少，且发生高钾血症概率较其他MRA低[11]，但finerenone的长期疗效还需要进一步的研究评估。
2 抗炎和抗氧化治疗
2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 己酮可可碱(PTF)是一种非特异性PDE抑制剂，目前用于治疗周围血管病，能增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)，并抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达，产生抗炎和免疫调节作用。2012年一项Meta分析纳入了17项临床随机对照试验(RCT)的991例糖尿病肾病患者，结果显示PTF可降低糖尿病肾病患者的微量清蛋白尿和显性清蛋白尿，改善肾功能，且无明显不良反应[12]。2015年前瞻性RCT(PREDIAN)将已接受标准RAS拮抗剂治疗的慢性肾脏病3～4期合并2型糖尿病患者分为1 200 mg/d PTF组(n=82)和对照
糖尿病肾病治疗临床试验的研究进展
