病毒感染对造血的影响(1)
许多研究已经揭示一些病毒的感染与人类的骨髓造血抑制有关，临床表现为贫血、白细胞和血小板减少。随着病毒的分子生物学检测及血细胞培养技术的广泛应用，人们对一些病毒影响造血的机制有了更深的认识，以下就几种常见的病毒感染对造血的影响作一综述。
1人类微小病毒B19
人类微小病毒的急性感染可引起溶血，导致易感人群发生再生障碍性贫血危象，此种情况好发于儿童，对于有免疫缺陷者可导致慢性纯红再障。有人报道HPV-B19具有噬红系祖细胞特异性，对红系细胞有选择性的抑制作用，而对粒系和巨核系祖细胞无明显的抑制作用，能够特异性地感染和溶解红系前体细胞，导致红系造血急性自限性停滞［1］；应用聚合酶链反应技术可从患者被感染的骨髓内检出HPV-B19，而同期其他血液病患者均阴性，表明骨髓HPV-B19-DNA阳性与急性造血功能停滞关系密切。红系具有HPV-B19细胞受体，HPV-B19的靶细胞是CFU-E和BFU-E，对于临床上疑诊为急性造血功能停滞的患者，可作血清HPV-B19的IgG、IgM抗体测定，其中IgG、IgM者提示感染已超过3个月，IgG、IgM均阳性表示近期感染，有条件者应同时检测骨髓中的
HPV-B19-DNA以助诊断。此外有学者认为HPV-B19不仅引起慢性溶血患者的再障危象,而且可导致皮肤红斑、HPV相关性噬血细胞综合征和关节炎等，宫内感染可致胎儿水肿或先天性溶血［2］。
2肝炎病毒
病毒性肝炎发生一系或二系血细胞减少甚为常见，但不到1％的患者在病毒性肝炎发作后发生严重的再障，称肝炎相关再障。一般在肝炎发病后的6～7个月内发生，常常发生在肝炎好转时。它可分为急性型和慢性型两种，尤以前者多见。自1983年以来，有较多的证据显示非甲非乙型肝炎病毒是肝炎相关再障最重要的发病因素［3］，与乙型肝炎也有一定的联系。导致骨髓衰竭的机制尚不明确，目前认为可能与以下因素有关：造血干细胞功能缺陷、骨髓微环境异常及免疫介导的骨髓抑制。病毒相关再障患者T淋巴细胞和单核细胞水平降低，有丝分裂原反应降低［4］。在引起病毒相关再障的病因中，以丙型肝炎病毒最为重要，有作者发现在丙型肝炎患者的血清和外周血细胞内可检出HCV-RNA，但在骨髓中未检出，此结果提示：HCV在再障的发病中不直接起作用，HCV感染与再障的关系是否以疾病自身的免疫特性为基础，还是HCV自身有重要的病原学意义尚有待进一步研究
［5］。Chai等［6］作骨髓细胞悬浮液培养，以乙肝病毒感染它，研究病毒与粘附及非粘附的骨髓细胞群之间的关系,发现病毒感染的骨髓细胞形成了一个粘附的基质层，伴随粒细胞减少，单核-巨噬细胞系的细胞数增加3倍，在病毒复制达到10天后，可在粘附和非粘附的细胞群中查出HBsAg和HBcAg的表达，病毒感染3周后，应用PCR仍可从粘附细胞上检出HBV-DNA。这些数据表明HBV不仅能感染骨髓的集落形成细胞，而且能够感染参与体内造血调节的基质细胞群。此外，受病毒感染的细胞相互作用可导致免疫功能失调，目前认为病毒激活CD8细胞，分泌大量IFN-γ，从而导致骨髓抑制。
3人类巨细胞病毒
巨细胞病毒感染是免疫缺陷综合征患者及器官移植患者危及生命的并发症，它可引起结肠炎、视网膜炎和肺炎，同时也和骨髓抑制、血小板减少、溶血性贫血和病毒相关性噬血综合征等密切相关。在骨髓移植患者HCMV相关的肺炎是其感染的最严重的表现，临床出现以血小板恢复延迟为主要表现的骨髓抑制甚至移植失败。涉及骨髓抑制的机制比较复杂，争论较多，体外研究发现HCMV感染的骨髓基质造血生长因子的生成减少，暴露于HCMV的CD8淋巴细胞可抑制
造血。也有人在体外试验中发现被感染的造血前体细胞增殖潜能降低。Laser等［7］发现在免疫抑制的患者CD34细胞可被HCMV感染，可从CD34细胞中检出HCMV-DNA，而在血清HCMV的健康个体中未发现有病毒寄存。在病毒血症期，造血前体细胞虽被感染,但外周血细胞计数正常。Movassagh等［8］应用高度纯化的CD34细胞进行研究，发现HCMV对于克隆性前体细胞的阻抑效应是由细胞-病毒的相互作用产生而不是通过基质或辅助细胞的间接机制实现。HCMV直接感染脐血的造血前体细胞，导致粒-单核细胞系和红系显著抑制，感染持续于这些细胞增殖和分化的整个过程，在某些情况下病毒尚能在部分被感染的细胞内繁殖，至于为何不能在另一些细胞内繁殖，原因尚不清楚。有研究发现在CMV长期感染的基质细胞内未能检出G-CSF和GM-CSF的释放，IL-6和白血病抑制因子的生成减少［9］，而正常状况下二者与粒细胞集落刺激因子具有协同作用，诱导造血前体细胞分化。目前CMV干扰IL-6和LIF合成减少的机制尚不完全清楚，可能HCMV不仅影响调控造血前体细胞增殖和分化的细胞因子的合成,而且干扰已平衡的细胞因子网络。目前认为可能是多种机制单独或联合作用导致骨髓抑制：①病毒感染T淋巴细胞和单核细胞等辅助细胞，通过影响造血细胞因子的产生而影响正常造血调控网络；②感染造血微环境的基质细胞，通过影响细胞因子的生成或干扰正常的基质细胞-造血细胞的相互作
用来影响它们在造血调节中的作用；③直接感染造血前体细胞，阻遏这些细胞的增殖和分化，但对这种机制还存在着争论［10］。
4人类免疫缺陷病毒Ⅰ型
在大多数获得性免疫缺陷综合征患者可见一系或多系造血抑制，发病机制尚不清楚。HIV-Ⅰ血清学阳性者，尤其症状明显的免疫缺陷综合征患者，除了CD4t淋巴细胞进行性耗竭外，也常见到外周血其它血细胞减少。HIV-Ⅰ相关的外周血细胞减少可能是多种机制共同作用的结果。大多数研究集中在HIV对CD34的前体细胞感染的问题上，对此目前存在争论。HIV包膜糖蛋白gp120和CD4分子有高亲和性，虽然CD34＋细胞表面有相当数量的CD4分子，但它不易直接被HIV-Ⅰ感染，可能的原因是缺乏辅助因子11］。Marandin等［12］在体外利用克隆技术和长期培养进行功能分析，发现受HIV-Ⅰ感染的造血前体细胞与正常者相比数量和动力学没有变化，应用PCR技术进行研究发现,在CD34细胞和造血前体细胞分化的单个克隆中均不存在HIV-Ⅰ病毒的DNA，但发现骨髓微环境中，T细胞、单核巨噬细胞或基质细胞受到HIV-Ⅰ的感染，从而导致造血调控的缺陷,出现造血异常。有研究发现HIV-Ⅰ感染的CD34造血前体细胞生存和分化能
力存在缺陷，这是由于受HIV-Ⅰ感染的外周血单核细胞或骨髓辅助细胞和HIV-Ⅰ特异性可溶产物共同作用，改变造血微环境，导致造血干细胞受抑制，这可能是HIV感染患者外周血细胞减少的主要发病机制［13］。Davis等［14］总结了近年的研究,认为AIDS患者外周血细胞减少显然是由多因素共同作用的结果，体外研究已经证实HIV能够干扰纯化的造血前体细胞的生成和分化，虽然一些造血前体细胞可能会受到HIV-Ⅰ的影响，但无论体内还是体外实验均显示骨髓的抑制很可能是由病毒或病毒相关蛋白与造血前体细胞细胞膜的相互作用介导的。干细胞是髓系和淋巴系共同的前体细胞，HIV-Ⅰ损伤早期造血前体细胞不仅能导致AIDS患者贫血、粒细胞和血小板减少，而且导致骨髓不能重建成熟的CD4Ｔ细胞功能池，这可能是Ｔ淋巴系的造血前体细胞在胸腺的内分化途径被HIV-Ⅰ损害。巨核细胞被感染导致血小板生成减少可能是大多数HIV相关的血小板减少的机制。单核细胞和Ｔ淋巴细胞的感染可导致细胞因子的合成紊乱，疾病的早期细胞因子生成增加，随之慢性免疫激活，出现骨髓增生不良或骨髓高增生的改变，在疾病发生的晚期，整个免疫功能降低，细胞因子生成失衡，病毒负荷增加，导致造血调节功能失调，出现外周血细胞减少。
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