肿瘤临床治疗新进展 ——个体化治疗——抗肿瘤药的合理
应用专家圆桌会议纪要
张艳华整理(北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院，北京 100036) 【期刊名称】中国医院用药评价与分析 【年(卷),期】2011(011)001 【总页数】3
编者按:玉兔临风，飘渺寰宇轮回，盘点江山，回首如烟笑慰。由本刊例行一年一度的肿瘤专家圆桌会议如期在京举行，出席会议的医药专家纷踏而至，会议主题锁定于肿瘤临床治疗学新进展——规范化、个体化和靶向化治疗。在孙燕院士的主持下，石远凯、林洪生、王洁教授分别就生物标志物在非小细胞肺癌预后和疗效预测中的作用、中医药防治肿瘤的进展、非小细胞肺癌规范化治疗等进行主题报告;孙燕院士依据国内、外多项循证医学结论，点评近10年来临床肿瘤学的进展，伴随对肿瘤认识的深入，临床肿瘤学发生着巨大变革，在分子生物学基础上的靶向治疗发展迅猛，治疗趋向规范化、个体化、中西融和、调控结合(扶正祛邪、同病异治、异病同治)，正成为当今肿瘤治疗的主旋律。
1 石远凯:生物标志物在非小细胞肺癌(NSCLC)的预后和疗效预测中的作用
1.1 靶向治疗的疗效预测指标
1.1.1 表皮生长因子受体(EGFR):为最成熟、最有代表性的标志物。目前一线使用EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的一系列临床研究，都支持个体化治疗。近期研究显示，EGFR突变患者应用EGFR-TKI如吉非替尼治疗能将PFS延长1倍;OPTIMAL研究更显示，与化疗作比较，使用厄洛替尼的 EGFR突变患者
的PFS从4.6月延长到13.1月。因此，EGFR是晚期肺腺癌患者选择一线治疗药物的一项非常重要的指标。甚至可以认为，EGFR突变的非小细胞肺癌是特殊的疾病类型，各项研究尤其是近期的OPTIMAL研究结果表明该类患者PFS延长，明显倾向于靶向药物治疗。最近的部分研究进一步分析了其他影响EGFR-TKI疗效的分子生物标记物，EURTAC研究发现，对于EGFR突变患者如果伴有 T790突变和 BRCA1高表达，则使用厄洛替尼治疗预后差，所以建议在治疗前也检测T790的突变情况和BRCA1的表达水平，以预测疗效和指导治疗决策的选择。OPTIMAL研究分析了许多分子标志物，得出了不同的结果:除了EGFR活化突变(19，21)，目前还没有其他生物标志物可以预测厄洛替尼的疗效，但其研究对象不包括T790M和BRCA1。其他可能影响EGFR-TKI疗效的分子生物标记物包括各种不同的原因引起BRCA1下调和可能影响厄洛替尼效果的指标，包括 HERC2-、p130、EZH2等，相关研究还在进行中。 1.1.2 c-MET:为EGFR传导通路上重要节点。EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼会产生获得性耐药，其中50%和 EGFR T790突变相关，可以使用第2代EGFR-TKI即不可逆的TKI进行治疗;其余50%患者无T790突变，20%为 c-MET扩增，这部分患者不能再使用EGFR-TKI单独治疗，而必须使用c-MET抑制剂，或者换用其他药物如IGFR抑制剂。但目前c-MET基因扩增与EGFR-TKI耐药发生是否相关尚无定论。
1.1.3 KRAS:研究者对KRAS基因作为西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌的疗效预测因子做了许多研究，因为在结直肠患者中KRAS和西妥昔单抗疗效有明确的相关性，野生型患者疗效好，突变型患者疗效差。但在肺癌患者中KRAS对使用西妥昔单抗的总生存期没有影响，因此目前不建议使用KRAS作为疗效预测指
标。2010年12月9日FLEX试验公布了亚组分析结果，发现免疫组化EGFR(+++)与疗效有明显相关性，EGFR高表达患者可能能够从西妥昔单抗治疗中获益。2010年的ESMO会议上有关于KRAS突变在完全手术切除非小细胞肺癌中的预后与预测价值的报告，结果显示KRAS突变是一个较弱的预后因素，且不能用于选择或排除辅助化疗的患者。
1.1.4 EML4-ALK融合基因:韩国学者最初发现ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者使用克里唑替尼(crizotinib，辉瑞制药公司研制)的疗效很好。ALK是调控通路上的一个重要基因，它能调控PI3K、STAT3/5、RAS和PLC-gamma。非小细胞肺癌中ALK突变的患者约占5%，ALK融合基因阳性患者使用EGFR-TKI治疗无效，克里唑替尼是ALK和c-MET抑制剂，它的疗效和剂量有强烈的相关性。2010年ASCO年会的一篇报告公布的数据显示，EML4-ALK融合基因阳性患者使用克里唑替尼的客观总缓解率达到57%，8周达到CR+PR+SD的患者占87%，6个月无进展生存患者占72%，总体疗效佳。 1.2 抗血管新生治疗的疗效预测指标
从贝伐珠单抗上市后，已有许多相关研究，比较重要的生物标志物有 VEGF、ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、bFGF，但未发现它们对用药能起到指导作用。对于抗VEGF治疗，目前缺乏明确生物标志物。 1.3 化疗的疗效预测指标
目前缺乏足够证据推荐常规检测 ERCC1、BRCA1、RRM1和TS等分子标志物。既往回顾性研究结果显示:ERCC1高表达患者，铂类药物客观缓解率下降;RRM1高表达患者，吉西他滨疗效下降;BRCA1高表达患者，铂类客观缓解率下降，紫杉醇和长春瑞滨缓解率上升;β-tubulin高表达患者，紫杉类缓解率
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