接受低分子肝素血栓预防孕妇的血浆抗 Xa水平
目的:报告怀孕患者接受低分子量肝素血栓预防中及预防前后，静脉血栓栓塞的发病率情况，并评估是否产妇的体重、体重指数、年龄、孕龄、低分子量肝素剂量与抗Xa活性水平的相关性。
方法:回顾来自同一个妇产科的77例产妇的321个抗Xa活性水平，所有病例低分子量肝素注射量的调整是基于妊娠期36周内连续评估血清抗 Xa峰值(4小时后)水平，有针对性血栓预防的血清抗Xa峰值水平范围为0.2 - 0.4U/ml。 结果:仅有59%的抗Xa浓度在范围内，然而有26%低于此范围下限，15%高于此范围上限。相对于怀孕晚期，抗Xa检测意义在早期的血栓预防不明显，非肥胖者较肥胖者明显，注射低于体重最小剂量较注射体重最小剂量明显。抗Xa水平不与产妇的年龄、体重、体重指数、孕龄相关,但有一个与最小注射剂量成正相关的百分比。
结论:即使增强低分子量肝素剂量,仍有26%低于预防范围下限，连续评估抗Xa剂量调整应考虑接受低分子量肝素的所有孕妇。
怀孕期间静脉血栓栓塞的风险增加，这种风险是由血栓形成倾向史和/或前血栓形成事件调解的。血栓形成倾向也与不良胎儿结生产包括宫内生长受限，子宫内的胎儿死亡,严重的早发型子痫前期和胎盘早剥相关。血栓栓塞史的怀孕患者建议肝素预防，许多专家建议有血栓形成倾向和与高凝状态有关的不良妊娠史的怀孕患者需预防静脉血栓。当然，普通肝素和低分子量肝素被认为是可以应用于怀孕期间接受静脉血栓栓塞预防的，因为两者都能有效地降低静脉血栓栓塞的风险,同时不穿过胎盘。由于其半衰期长,生物利用度高，在未怀孕患者中低分子量肝素较普通肝素具有一定的优势，因为它可以不那么频繁的监测，并能够产生一个更可预测的反应比普通肝素通过皮下给药的方式。此外，相比于普通肝素，低分子量肝素可降
低骨质疏松症和肝素诱发血小板减少症的风险，低分子量肝素在怀孕病人中使用的经验是有限的。
正常妊娠的生理变化包括体重增加，肾清除率和分布容量增加，与非孕女性相比孕妇可能会减少低分子量肝素或产生一个较小的可预测反应的可用性。然而,在怀孕期间低分子量肝素的预防性使用不存在明确的建议。临床医生倾向于对非孕病人建议使用的剂量。关于服用伊诺肝素或达肝素钠的怀孕病人，美国妇产科医师学会指出:“由于缺乏关于怀孕期间足够剂量的数据，抗Xa水平可能被用于监控”。2007年怀孕和血栓形成工作小组发布的指导方针认为，在中等风险女性低分子量肝素预防剂量中抗Xa活性的监测被认为是可选的，但一般来说，为这些病人监控是没有必要的。最近发表的两项研究表明，血清抗 Xa水平在怀孕期间都低于预期值，表明许多怀孕患者正在接受低于预防剂量量。然而,这些研究仅包括少数的病例,且在这一项研究中体重和身体质量指数(BMI)数据有效的仅有15个。同时,在这两项研究中低分子量肝素预防标准剂量(达肝素钠5000个国际单位或伊诺肝素40毫克)不是基于重量的每天一次。基于母体体重或每天两次的个性化剂量是可能的。抗Xa水平可能应用于更高比例病人的预防。
实践中，对孕期接受低分子量肝素预防剂量的病人，经常调整低分子量肝素的剂量依循血清抗Xa活性。这经常涉及每天剂量。目的是报告怀孕患者低分子量肝素血栓预防中及预防前后剂量监测的频率并评估产妇体重、体重指数、年龄、孕龄、低分子量肝素剂量与抗 Xa的水平是否相关。
材料和方法
进行的回顾性研究来自于由纽约大学机构审查委员会批准的纽约大学医院，通过查询2001年11月至2005年5月纽约大学医院实验室检测抗Xa水平的所有妇产科患者选择病例并排序，制图评估。记录随胎龄、体重、身高、和低分子量肝素剂量对应的抗Xa水平，收集统计信息和妊娠结局，包括急性血栓形成事件、分娩时
胎龄、自然流产、宫内胎儿死亡、宫内生长迟缓、子痫前期、胎盘早剥、出生体重，早产和病史。
有血栓形成倾向或之前有血栓形成事件的怀孕患者被列入在低分子量肝素预防内。血栓形成倾向包括V因子Q506位点杂合性突变，凝血酶原G20210A杂合性突变，蛋白质C或S缺乏，抗凝血酶?缺乏，1型纤溶酶原激活物抑制剂基因纯合性4g/4g位点突变，和抗磷脂抗体综合症。有血栓栓塞史包括深静脉血栓形成的患者也被列入低分子量肝素预防内。纽约大学妇产科接收的病人需要产前护理并送至纽约大学Tisch医院进行产前诊断，需要低分子量肝素或华法林治疗的患者被排除在外。
所有患者最初的低分子量肝素剂量由医生决定，随后基于血清峰值Xa(注射4小时后)水平在不到36周妊娠期内进行调整，胎龄，监测频率和低分子量肝素剂量由医生决定。
有针对性预防的血清抗Xa峰值水平为注射4h后在0.2 - 0.4U/ml内。根据已发布协议的生色底物法来测定抗Xa水平，且由经过实验室验证的实验室进行。
低分子量肝素剂量与产妇体重相关，剂量标准为达肝素钠100U/Kg.d，依偌肝素1mg/kg.d。这些剂量是已发表的预防性剂量最保守剂量，比较两种不同用药量中不同剂量注射量，实际注射量是以标准体重如上述定义所得，按最小体重预防剂量适当加减除标准体重预防剂量得到一个百分比。如一个体重70kg的妇女接受5000U达肝素钠每天两次(即每日10000U给药量)，而她的标准体重预防剂量是每日7000U，所以她的百分数剂量是143%。
所有数据应用SAS9.1进行统计分析，泊松回归被用来估计预防中及预防前后的抗Xa水平。SAS的线性模型程序用于假设有关联函数的泊松分布和复合对称性协方差结构，来说明重复测量之间的相关性。用混合模型方法在重复测量之间假设一个复合对称的相关性，用最小二乘法估计偏差。混合模型线性回归是用来估计确
接受低分子肝素血栓预防孕妇的血浆抗Xa水平
