美国仿制药注册相关法律法规及流程

美国仿制药注册相关法律法规及流程

美国仿制药处方比例逐年升高，2013年已达到总处方量的86%。在这种大环境下，各大仿制药企争相竞逐。本文主要介绍FDA的原料药药用原辅材料登记备案（DMF）制度和新药简略申请（ANDA）管理制度，并对仿制药进入美国市场后的定价情况进行了简要说明，以便让大家更好地了解美国仿制药相关法律法规及流程。

美国是全球最大的医药市场，全球医药市场的1/3来自美国。根据IMS health的药物消费数据，2004～2013年的十年间，美国处方药销售额增长放缓，2013年达到3292亿美元，同比增长3.2%（图1）。

美国是非专利药竞争的主战场。受品牌药物专利到期影响，近年来仿制药处方量增势明显：2013年美国仿制药的处方量已占总处方量的86%，而十年前美国仿制药的处方量仅占总处方量的57%（图2）；对于有仿制药销售的品种，仿制药处方量占该类品种处方量的95%。2013年非专利药销售额较2012年增加58亿美元，其支出占总药品支出的29%——品牌仿制药销售额同期增长3.1%，占药品支出的12%；一般仿制药销售额同期增长9.0%，占药品支出的17%。

美国作为最大的仿制药消费国，引来各大仿制药企争相竞逐。美国FDA每年批准的ANDA数量从2001财年的234项增至2013财年的440项。2013财年FDA收到的ANDA申请为968份，2014财年前9月FDA已接受ANDA申请就已达1440份，其中5月14日～6月14日之间就接受了635份ANDA申请——因为2012年9月发布的一份指南《ANDAs：原料药和制药产品的稳定性试验》于今年6月20日正式生效，稳定性试验要求提高。

仿制药若要进入美国，必须提交Abbrevitive New Drug Application（ANDA申请，简略新药申请）。根据美国《食品、药品和化妆品法》（FDCA）及美国联邦管理法第21章第21款（21 CFR Part 21），专利期过后的通用名药均按此程序申请上市。但是，《药品价格竞争和专利期恢复法（Waxman-Hatch Act）》并不适用于生物制品，即生物制品不能按ANDA批准上市。

美国的ANDA注册相当于中国的仿制药注册，相对新药注册要简单。根据中国实际情况，在美国进行仿制药注册，即ANDA 申请，适合中国的大中型药厂。与ANDA申请相关联的，还有原料药申请，即DMF申请。

原料药DMF管理制度

DMF（Drug Master Files），通常译为“药品主文件”或“药物档案”。 美国的DMF分为五种类型，其中II型适用于原料药的管理。FDA规定，持有人以DMF的形式提交有关原料药的生产、加工、包装及储存过程中采用的设备设施、工艺方法及物品等详细信息，用于支持调研性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）、其他DMF、出口申请或任何此类文件的修订及补充。

DMF为上述申请的审查提供信息支持，不单独审查，也不存在批准与否的问题，因而属于备案管理。美FDA通过DMF备案掌握原料药的生产及质量管理信息，并通过制剂上市许可申请过程中对DMF进行技术审查和现场检查，核实文件的真实性和现场GMP管理水平，因而美国的原料药管理制度通常称为DMF制度。

文件的提交和审查

DMF的提交不是美国法律或FDA法规所强制要求的，而是持有人出于保护自身技术机密的考虑而决定。如果持有人不考虑技术保密问题（如原料药生产企业和药品制剂上市申请人为同一人），DMF中的有关内容可以通过药品上市许可申请进行提交而不必采用DMF，FDA同样可以根据这些信息对原料药进行技术评价和现场审核。

通常情况下，DMF持有人确认目标客户后即可向FDA提交DMF（国外DMF持有人需指定美国代理人）。对初次提交的DMF，FDA人员会进行初步的形式审查，以确认基本格式和内容符合要求。DMF被接收后，FDA会以信函方式通知DMF持有人并指定DMF编号。

DMF被接收后不能自动启动审查程序，FDA工作人员只是将其存档，只有当IND、NDA、ANDA、出口申请或其他DMF引用到该DMF的有关内容时，FDA审查人员才会根据申请中提交的授权参考信及DMF中的授权参考人列表，调阅有关DMF进行技术审查。如果FDA认为DMF中提交的信息不充分，会向持有人出具一封缺陷信要求持有人修正或补充信息，同时告知参考该DMF的NDA/ANDA的申请人。只有FDA认为DMF持有人所提交的信息足够充分后，对该DMF的审查结束，NDA、ANDA等才有可能获得批准。

变更管理

对于DMF的任何变更或补充，包括指定客户授权的变更，FDA都要求DMF持有人提交一式两份变更申请文件，变更申请文件应当能够与之前提交的文件进行充分的交叉参考。在执行变更前，DMF持有人必须通知每一

个受到影响的药品制剂上市申请人，以确保他们及时对受到影响的上市申请进行补充或修订。因为在药品上市申请的审查过程中，一旦审查人员发现上市申请所用原料药信息与备案信息不符，药品上市申请的审查进度就会受到严重影响。

除不定期的变更外，FDA还要求DMF持有人每年定期（DMF提交的周年日）对所备案的DMF进行更新，如果从上一年度报告后，没有涉及DMF有关内容的变更，DMF持有人也需要向FDA提交一封信声明DMF中的内容处于有效状态。如果持有人未按要求进行年度更新，将导致FDA对NDA、ANDA等审批的延迟，FDA也可因此启动关闭该DMF程序。一般DMF申请FDA检查的基本流程见图3。

相关人士表示，原料药FDA认证原来可能需要两年；目前需要三年；这个是在有工艺、设备、人员、资金的前提下。原来FDA对API不一定需要中国GMP证书；现在对关键中间体不需要；对原料药需要GMP证书；所以二合一做中国GMP和FDA的CGMP至少需要三年。

ANDA管理制度

ANDA是“拷贝型”仿制药的主要上市途径。

根据《Hatch-Waxman法案》，NCE的新药申请（New Drug Applicarion，简称NDA）获批上市4年后的第一天，仿制药厂商可提交附带PIV声明的ANDA申请，第1家申请并成功获得首仿药资格的，可获得180天的市场独占保护。在这一天提交申请的仿制药厂可以共享这180天的独占期，而在这一天以前提交的ANDA申请都不会被受理。不挑战专利的PI、PII和PIII声明则还要多等一年，到NCE的5年数据独占期满才能够提交。

ANDA申请人资格

ANDA的申请人可以是“任何人”，即原则上不必是公司（法人），也不区分国别，而且，ANDA的申请人和有关的《公民请愿书》请愿人均可是非美国公民。但在实际操作上，ANDA应该有足以处理问题的美国代理人，与FDA保持联络，处理注册事宜。

拟注册药品的资格

拟向FDA申请ANDA的药品，应为已被FDA批准上市的，在《经治疗等同性评价批准的药品（橙皮书）》中收载并指定参比制剂（Reference Listed Drug）的药品。

如申请人拟仿制在《橙皮书》中收载但并未制定参比制剂的药品，须先提交《公民请愿书》请求FDA将该药品指定为参比制剂。

拟申请ANDA的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与参比制剂相同，若拟申请ANDA的药品的上述条件与参比制剂不同，则需先递交有关《公民请愿书》，获得FDA批准之后，方能提出ANDA申请。

拟申请ANDA的药品，必须与参比制剂具有生物等效性。科学家论证生物等效性的一种方法就是测定仿制药到达24～36位健康志愿者血流中的时间。这个试验给出仿制药的吸收率或者生物利用度，因此仿制药可以频次与原创药进行比较。仿制药必须和原创药在同样的时间内将同样量的活性成分传输到患者的血流。

拟申请ANDA的药品，必须按照美国联邦管理法21 CFR遵行药品生产管理规范控制生产过程。

一般ANDA申请的审批基本流程如图4所示：

ANDA申请一旦提交，FDA一般需在180天内“review”，并给出“approved”、“approvable”（tentative approval）或\的通知。

仿制药的竞争和药品价格

仿制药的竞争与药品价格降低相关，第二个仿制药竞争者进入后药品降价幅度最大。这一结论主要基于IMS对美国1999～2004年单一成分品牌药和仿制药的销售数据的分析。

平均而言，第一个仿制药竞争对手的产品定价仅略低于品牌药。然而，第二个仿制药生产厂家的出现使仿制药的平均价格降到仅为品牌药的一半。随着更多的仿制药生产商进入市场，价格继续下跌，但是速度比较慢。对于吸引了大量仿制药生产商的产品，平均价格可下降到品牌药价格的20％或更低