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并据此改变给药途径、给药方案等，因此，需重点关注人群流行病学数据中人体内相关预存免疫的影响，如预存免疫对本品应用有影响，应在研究人群入排标准中加以限定。
由于溶瘤病毒类药物激活肿瘤免疫的作用机制，在处理不良反应时如果有可能用到免疫抑制剂，则在入组受试者时，为保护受试者安全，建议排除有免疫缺陷的受试者。对于患有其他基础疾病的受试者，如既往病毒感染者，应考虑合并用药是否会对溶融瘤病毒疗效产生影响。
（二）给药方案 1.给药途径
具体给药途径应根据瘤种和药物特点来选择。选择给药途径前应进行科学评估，包括所选的给药途径的合理性，及病毒在非靶点的复制可能等方面。从安全性风险的角度一般情况下，当拟治疗适应症为实体瘤时，推荐首先采用局部给药途径进行探索，积累相关安全性数据后，再探索全身给药。
2.剂量探索
由于溶瘤病毒产品的复杂性和动物模型的限制，如果非临床研究数据无法充分提供足够的安全性信息，则在受试者中进行剂量探索研究时应谨慎选择起始剂量和给药剂量范围，为后期确认性临床试验设计提供充分的依据。
如采用瘤内多点注射给药时，应科学设定总给药剂量。对于经过改造后表达特定细胞因子和抗体的溶瘤病毒类药
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物，应综合考虑这些表达物本身的作用及叠加溶瘤病毒后的协同效应，合理设定首次人体试验用剂量。
3.给药次数
如果临床前研究数据不足以提示多次给药的疗效和安全性，建议首先进行单药单次治疗的探索，然后在开展单药多次给药。在单药单次剂量递增阶段，如某一剂量组所有受试者未完成安全性评估、剂量组安全性未确认前，不建议让受试者接受该剂量多次给药。在进行多次给药时，应设定明确的停药标准和/或最大给药次数。
4.联合给药
溶瘤病毒药物联合其他药物使用，应基于临床前研究的数据。建议在单药治疗的初步药效学数据和安全耐受性得到确认后，可开展联合治疗临床试验。联合给药剂量探索方案参考单药给药剂量探索方案。
（三）药代动力学、免疫原性等其他探索性研究 临床研究阶段建议进行药代动力学研究，包括生物分布、病毒排出等内容，并建议关注临床样本采集方式、样本采集频率和监测周期的持续时间。应该从病毒的生物学特性，包括复制能力、免疫原性、持续性和潜伏期、靶向、减毒产品的稳定性等，以及药物给药途径来考虑[5]。由于给药后病毒在某些组织中进行复制，应设计足够的监测频率和持续时间
[6]
。如果溶瘤病毒表现出潜伏再激活，其探索性研究的持续
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时间可能更长[5]。
检测肿瘤内溶瘤病毒的存在和/或分布可能很困难，但如果可以进行肿瘤切除或活检，肿瘤病理学可以提供有价值信息[6]。由于存在伦理和临床操作可行性的限制，设置多个时间点监测组织中分布规律可能难以实行，鼓励在合适的时间点，在征得受试者知情的前提下，通过活检的方法采集标本，检测肿瘤组织中的各项指标，积累科学数据。常规检测外，鼓励监测分布，同时应关注活检对疗效评价的影响。鼓励进行疗效相关的生物标志物的探索。
溶瘤病毒的中和抗病毒抗体对疗效的影响目前尚不清楚，可能会干扰病毒在体内的分布[6]。对病毒的预存免疫（体液免疫和/或细胞免疫）可能影响给药途径、给药剂量和给药次数。因此，监测对溶瘤病毒及表达产物的免疫反应十分重要。
（四）疗效评价
总生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物疗效最可靠的临床试验终点，通常是首选终点。而对于生存期较长的瘤种或后续治疗干预较多的情况，可选择合理的替代终点。此部分内容可参考药审中心2012年发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》[4]。
有别于化疗或生物治疗等系统给药，目前治疗实体肿瘤的大多数溶瘤病毒采用局部给药方式，这些试验的主要终点
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通常是肿瘤反应率或基于近期疗效评估的无进展生存期(PFS)。由于，溶瘤病毒的主要作用机制中包括对目标病灶的直接溶瘤效果和对未给药的远隔病灶的旁观者效应，因此溶瘤病毒即使采用瘤内给给药，其疗效评价，包括靶病灶选择，测量等应能全面的反映抗肿瘤效果，全身疗效评估仍是溶瘤病毒有效性的主要证据之一。对适宜的非给药病灶进行科学的监测和评估，可以提供溶瘤病毒旁观者效应的必要证据。
肿瘤的缓解评估通常采用WHO标准或国际行业通用标准最新版，比如，实体瘤的缓解评价标准可参考广泛接受的RECIST。虽然基于免疫治疗相关疗效评价标准的主要终点尚未被普遍接受以支持药品监管审批，但由于溶瘤病毒的免疫治疗作用机制还有可能引起肿瘤的假性进展，因此在探索性临床研究阶段可以考虑同时采用基于免疫治疗相关疗效的评估，以便更好的反应这种情况。
（五）安全性评价和随访
安全性评价参考常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE，最新版）的定义和标准。还应考虑溶瘤病毒特有的安全性风险，如潜伏再激活、野毒株回复突变等，设定足够的随访时间。随访持续时间应能提供初步的有效性证据和病毒存续时间，并应考虑病毒潜伏再激活的可能。建议根据不同病毒的风险和特性，对存在长期潜伏风险的病毒，其安全性应进行更长时间的随访至连续不再检测出病毒。
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已有文献报道在部分临床试验中观察到溶瘤病毒与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等联合应用时毒副反应增加，申请人应根据相关药物文献及临床前研究中观察到的毒性反应制定相应风险控制措施。
三、风险控制
目前溶瘤病毒均是能够复制的活病毒，可能会从接受治疗的患者传播给与患者密切接触的个人，包括亲属和医护人员，并有可能脱落到自然环境中。虽然溶瘤病毒经常被基因改造以限制其致病性，病毒脱落仍然是可能的，应关注此类药物生物安全性风险。因此，在产品立项阶段应考虑所选病毒株的合理性，充分调研亲本毒株的流行分布、生物学特性、宿主媒介、感染和致病机理等，包括毒株回复突变可能的生物安全危害和对环境的影响，以及是否适合临床应用。在非临床研究阶段，应对产品的剂量、给药方式进行充分探索，并在获得产品的生物传播、急毒、长毒、致瘤性、生殖毒性、遗传毒性等试验的安全性数据后方可考虑进行临床试验。在进入临床试验前，应根据产品特点，包括不同亲本毒株来源、不同基因修饰、不同给药方式，并考虑病毒在非靶点的复制潜力、回复突变的可能性等，制定切实可行的风险控制措施，并提交单独的风险控制计划，在临床方案和风险控制计划中应明确暂停/终止临床试验的条件。此外，应针对特定的溶瘤病毒制定适宜的监测方法及其伴随的样本采集、分析方法、
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《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则》
