溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则
国家药品监督管理局药品审评中心
2024年8月
目 录
一、概述 ........................................................................................ 1 二、临床试验设计要点 ............................................................... 3 （一）受试人群 ...................................................................... 3 （二）给药方案 ...................................................................... 4 1.给药途径 .......................................................................... 4 2.剂量探索 .......................................................................... 4 3.给药次数 .......................................................................... 5 4.联合给药 .......................................................................... 5 （三）药代动力学、免疫原性等其他探索性研究 ............ 5 （四）疗效评价 ...................................................................... 6 （五）安全性评价和随访 ...................................................... 7 三、风险控制 ................................................................................ 8 参考文献 ........................................................................................ 9
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则
一、概述
溶瘤病毒是指可能选择性地在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但不影响正常细胞的一类病毒，包括不同的RNA和DNA病毒，可以针对多种类型的肿瘤。其治疗肿瘤的机制在不断研究中，目前比较公认的几种主要机制为：病毒在肿瘤细胞中通过自身增殖直接裂解细胞；通过溶瘤病毒本身调控肿瘤细胞诱导肿瘤细胞凋亡及死亡；通过溶瘤病毒携带的相应药物或分子杀伤肿瘤细胞；通过裂解的肿瘤细胞释放的肿瘤特异性抗原，激活机体特异性免疫反应，增强全身抗肿瘤效应；通过感染肿瘤细胞在肿瘤细胞内激发抗病毒免疫机制，释放多种抗病毒因子和炎性因子，促进该肿瘤细胞或周边肿瘤细胞死亡等[1]。早在上世纪中期，溶瘤病毒开始被尝试用于肿瘤治疗，随着肿瘤免疫治疗的发展，溶瘤病毒类药物在多种恶性肿瘤等中的治疗潜力得到越来越多的关注。迄今为止已有多个溶瘤病毒药物获得不同国家的药品监管部门的上市批准，应用于肿瘤的临床治疗中，如 2015年溶瘤病毒药物 T-VEC国外成功获得批准上市，用于治疗初次手术后复发的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的黑色素瘤，这进一步推动了溶瘤病毒类药物的研发[2]。
目前已进入临床试验的溶瘤病毒其亲本株主要有腺病毒、疱疹病毒、痘病毒等[3]。在某些情况下，为了提高这些病
1
23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
毒的潜在效力或安全性，还对溶瘤病毒进行基因修饰。溶瘤病毒根据病毒种类不同，可通过局部或全身给药，目前适应症以实体瘤为主。在肿瘤治疗过程中溶瘤病毒的多功能特性使其具有与其他药物联用增效的潜力，目前已进入临床试验的联合应用的治疗手段包括放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等。尽管如此，溶瘤病毒类药物的研发仍存在许多对监管方面的挑战，包括但不限于临床试验设计和药学方面的挑战。本指导原则主要适用于治疗恶性肿瘤的溶瘤病毒类药物的单用或联用的临床试验设计，包括探索性临床试验及确证性临床试验。
此外，有关临床试验的共性规定与要求，申请人还应参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和既往国内外发布的相关指导原则。对于一般药物临床试验需要遵从的原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。
本指导原则中的观点仅代表当前对溶瘤病毒类药物临床试验的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况。文中随着科学研究的进展，溶瘤病毒类药物开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐的相关内容将不断完善与更新。在研发过程中可按照具体问题具体分析的原则，根据临床前得到的数据和既往相关品种的研究结果，科学设计临床试验，及时完善试验设计和风险控制方案。
2
45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66
二、临床试验设计要点
类似其它抗肿瘤药物，溶瘤病毒的临床试验过程通常也分为：探索性临床试验及确证性临床试验。探索性临床试验是对药物的耐受性、安全性、免疫原性、药代动力学等进行初步研究，并对给药剂量、给药方案、瘤种有效性等进行初步探索，为后期试验方案的设计提供数据支持。确证性临床试验是在探索性临床试验基础上在某一或某几个特定瘤种进一步确证受试者临床获益和安全/耐受性，为获得上市许可提供足够证据。一般情况下确证性临床试验中采用随机对照设计，如果随机对照研究不可行，应说明理由并解释拟采用的试验设计的合理性。
在考虑溶瘤病毒临床试验设计时，需要重点考虑以下几个问题：
（一）受试人群
出于伦理的要求，通常情况下临床试验首先在对标准治疗无效或失败的受试者中进行，在获得确切安全性和疗效后，再逐步向疾病更早期的治疗阶段推进。
在探索性临床试验阶段，应参考临床前研究结果选择一个或多个瘤种进入临床试验，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果，而后在最具开发价值的某一/几个瘤种中进行拓展。
由于病毒的预存免疫可能影响药物的安全性及有效性，
3
《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则》
