一例Bardet Biedl综合征病例报道及文献复习
罗明娟1* 胡园园2 黄晓青2*
（1香港大学深圳医院内分泌科，深圳518053；2深圳市龙岗中心医院内分泌科，深圳518116）
Bardet Biedl综合征(简称BBS)自1920年被人们所认识，是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。目前共报道16个致病基因：BBS1-BBS12分别定位于11p13，16q21，3p12-q13，15q22.3-q23，2q31，20p12，4q27，14q32.1，7p14，12q，9q31-q34.1，4q26-q27，以及MKS1，CEP290，FRITZ/C2ORF86，SDCCAG8[1]。BBS的临床特征是肥胖，智力低下，多指(趾)，视网膜色素变性，性腺发育不全和肾脏结构异常或功能减退。本文报告1例BBS患者合并先天性心脏病和哮喘，同时分析国内自1998年以来报告病例21例，国外1866年-1999年报告的462例，并对其临床表现进行总结分析，以提高临床医生对该综合征的认识。
病例摘要
患者，女性，29岁。因“肥胖、视力下降20余年，闭经1年”于2009年4月入院。患者自出生时有六指、六趾畸形，6岁时手术切除多余手指及脚趾。17岁初潮，经期7天，周期4月。父母非近亲结婚，其姐姐亦肥胖、视力差、多指（趾）畸形，9岁因糖尿病去世。入院查体：生命体征平稳，腹型肥胖，身高153.5cm，体重94kg，BMI 40kg/m2，腰围104cm，臀围110cm，腰/臀比0.94。皮肤未见紫纹，双乳房5期，腋毛缺乏、阴毛稀疏，成熟女性外生殖器。心肺腹无异常。双下肢无浮肿。辅助检查：TG 2.07mmol/l（0.56-1.7）。尿常规：pro±。24小时尿蛋白定量：0.21g/l。甲功正常。性激素：PRL 544.5uIU/ml，E2、LH、FSH、PROG卵泡期水平，TESTO 0.36ng/ml。OGTT（0、30、60、120、180分钟）血糖分别为3.77、7.67、8.69、6.65、2.76mmol/l，胰岛素分别为16.3、146.5、183.0、136.7、20.95uU/ml。皮质醇、ACTH正常。视力：Vod及Vos均为手动/眼前。双手双足X片：左足多趾畸形（见图1）。腹部彩超未见明显异常。心电图：不完全性右束支传导阻滞。垂体MRI：垂体微腺瘤。眼底荧光造影：双眼视网膜色素变性（见图2）。染色体核型分析：46，XX。心脏彩超提示先天性心脏病，房间隔缺损。左房、右房、右室扩大。左心室舒张功能下降。2011年1
月Cr升至162.4umol/l。2012年7月诊断“支气管哮喘”。
研究方法
通过万方中文数据库，以“Bardet Biedl综合征”作为检索词，系统检索自1998年1月至2003年5月28日文献报道的BBS病例。
结果
1 一般资料 通过文献检索，国内自1998年以来共报告21例[2-13]，加上我们报告的1例共22例。
2 性别比 22例BBS中，男女各11例，男：女=1:1。 3 近亲结婚率 22例患者中7例父母为近亲结婚，占31.8%。 4 家族遗传性 有阳性家族史者8例，占36.4%。
5 确诊时的年龄 患者确诊时的最小年龄7岁，最大年龄44岁，平均年龄为21岁。
6 主要临床特征
6.1 视网膜色素变性 100%的患者都有视网膜色素变性。11例患者以视力减退或夜盲作为主诉。
6.2 多指（趾）100%的患者都有多指（趾）。其中3例为单纯多指，2例为单纯多趾，其余均同时伴有多指及多趾。3例患者同时合并短指畸形。
6.3 肥胖 100%的患者肥胖。4例患者以肥胖作为主诉。
6.4性腺发育不全：男性患者除1例未描述外，其余10例（90.9%）均有性腺发育不全。女性患者11例中6例（54.5%）性腺发育不全。
6.5肾脏异常： 除3例未描述外，余19例患者中13例（68.4%）出现肾脏结构或功能异常。其中3例多囊肾，1例先天性双肾发育不良。
6.6智力低下：86.4%的患者出现智力低下。 7 其他次要特征
5例合并高血压，4例矮小，3例糖尿病，2例糖耐量异常，2例听力减退，2例甲减，2例高尿酸血症，2例高脂血症，1例贫血，1例哮喘，1例房间隔缺
损。
8 死亡原因 仅报道1例患者死亡，死于肾功能衰竭。
讨论
我们通过检索国外自1958年以来报道的BBS的相关文章，选取其中入组人数较多的报道进行分析比较。
1近亲结婚率
国内报道近亲结婚率为31.8%。国外研究表明近亲结婚率39%[14]和35%[15]。故应禁止近亲结婚，预防该疾病的发生。
2 性别比
国内报道男女性别比是1:1，而Beales的报道中男女性别比为1.3:1[16]。 3 疾病确诊时的年龄
BBS的特征在新生儿中就已有表现，如多指（趾）畸形。该疾病在儿童期常被漏诊，通常在成年才被确诊。国内报道诊断时平均年龄21岁，而 Beales等
[16]
报道的109例英国患者确诊时平均年龄为9岁。可能与我国经济相对落后，
人们的医疗意识不足，医疗水平相对落后，医生对该病认识不够有关。
4 BBS的主要特征
视网膜色素变性：几乎所有的BBS患者中均伴有结构或功能视网膜营养不良或典型的色素性视网膜炎[15]。国内报道100%的患者具有该特征，国外报道发生率91.7-100%[14-17]。主要症状为夜盲、视力下降、视野缩小，体征包括视网膜萎缩、视网膜血管变细，视网膜色素上皮萎缩 。BBS儿童患者的视力预后很差。Beales等[16]记载，父母注意到他们孩子夜盲的平均年龄为8.5岁，失明的平均年龄为15.5岁，从诊断到失明平均7年。国内报道中视力减退或夜盲是最常见的就诊原因。故临床发现视网膜色素变性最可能确诊该病。
多指（趾）: 国内报道100%，高于国外58-73.6%[14-17]。多为轴后性[第五指（趾）外侧]，可为单侧或双侧，对称或不对称。有的已手术切除多指（趾），仅剩疤痕。除了多指（趾），可有短指（趾），并指（趾）等[2]。
腹型肥胖：国内报道100%，高于国外 72-95.8% [14-17]。肥胖一般从儿童期开始，随着年龄的增长而加重。肥胖也常是幼儿就诊的原因之一。瘦素作用的缺陷可能为BBS肥胖的原因。
性腺发育不全：国内平均发生率72.7%。国外71.7-96%[14-17]。男性较女性多见。绝大多数男性患者出生时即伴有小阴茎和小睾丸[16]。女性患者可有月经紊乱、第二性征延迟，阴道闭锁，阴道隔，子宫卵巢输卵管发育不全，双子宫，子宫阴道积水。性发育不良在幼儿期难以判断，通常在青春期才被诊断。男性患者均没有生育能力，而女性患者可有生育。
肾脏异常：国内报道68.4%出现肾脏异常。而国外报道肾脏异常发生率为14.6-95%[14-17]。肾功能最常见和最早期的改变是蛋白尿和浓缩功能减退，最终导致终末期肾病而需要血液透析或肾脏移植。
智力低下：国内报道86.4%的患者出现智力低下。国外报道见于41-90.6%的患者[14-17]。表现为粗、细运动功能发育迟缓，行走和说话发育晚，智力测验分数低，轻-中度学习能力障碍。智力低下是BBS一个非常有争议的特征。早期的研究把智力低下当作BBS的一个重要特征，然而并没有把视力因素考虑在内。有学者认为眼部病变的早期确认及适当的教育介入对这些病人的智力发育是非常有帮助的。
表1 国内与国外报道BBS主要症状的发生率（%）
报道者 Bell(n=273)
[14]
视网膜色素变性
93.4 91.7 100 93.0 100.0
[17]
多指(趾) 73.6 69.1 58.0 68.0 100.0
肥胖 90.8 95.8 88.0 72.0 100
智力低下 87.2 79.2 41.0 62.4 86.4
肾脏异常 未注意 未注意 95.0 46.0 68.4
性腺功能减退 74.3 85.7 88.0 96.0 72.7
Klein等(n=48)
Green等(n=32)
[15]
Beales等(n=109)
[16]
本组报告(n=22)
5 诊断
BBS的特异性诊断标准已经确定[16]。6个主要特征中至少有4点或3个主要
特征加上2个以上次要特征即可诊断。
6 鉴别诊断
BBS需与以下疾病相鉴别。Lauren-Moon综合征是一种更少见的常染色体隐性遗传性疾病，有痉挛性截瘫、远端肌张力减弱，但没有肥胖和多指畸形。Alstrom综合征有先天性进行性视力减退，进行性感音神经性耳聋，婴儿期肥胖，2型糖尿病，男性性腺减退，但无智力障碍及末端畸形。
7 治疗
本病并无特殊治疗方法，可予对症治疗。视力的减退无特殊治疗。肥胖可予生活方式干预，如控制饮食，运动。多指（趾）可予手术切除。至青春期可检查性腺激素以决定是否需行激素替代治疗。慢性肾功能不全的患者可行血液透析，腹膜透析或肾移植术。
结论
BBS是一个相当罕见和严重的综合征，易被误诊或漏诊。其预后差，包括早期失明，代谢综合征，增加心血管疾病的危险，严重的肾脏损害。而我国BBS的临床特点与国外有所不同，需要内分泌、儿科、眼科和肾科医师共同努力，早期发现，早期诊断。
参考文献
[1] Cecilia Gascue1, Perciliz L. Tan, Magdalena Cardenas-Rodriguez, et al. Direct role of Bardet-Biedl syndrome proteins in transcriptional regulation. Journal of Cell Science, 2012, 125 (2):362-375.
一例BardetBiedl综合征病例报道及文献复习分析
