乳腺癌靶向治疗的新策略
黄景彬，钟延强(第二军医大学药学院药剂教研室，上海 200433)
【摘 要】［摘要］目前，乳腺癌的常规治疗手段如化疗、放疗等存在严重的全身副作用，为此，开展乳腺癌的靶向治疗研究具有重大意义。本文综述了乳腺癌靶向治疗的3个研究领域:抗体介导的靶向、微载体介导的靶向、乳腺癌干细胞靶向，并阐述这些治疗策略的基本研究思路，分析这些新的治疗策略面临的一些问题，从而提出解决这些问题的相关见解。 【期刊名称】药学实践杂志 【年(卷),期】2011(029)005 【总页数】4
【关键词】［关键词］ 乳腺癌;乳腺癌干细胞;微载体;靶向治疗
目前，乳腺癌患者的主要治疗手段是手术治疗、放疗、化疗以及这三种方法相互结合起来的治疗方法。尽管这些方法的结合给乳腺癌患者带来了新的希望，降低了化疗、放疗的严重副作用，也延长了患者的生存时间，但是乳腺癌的复发和现存疗法存在的缺陷(化疗药物的耐药性，全身副作用等)依然是急需解决的重点问题。近年来随着人们对肿瘤发病机制认识的加深和分子生物学技术的发展，乳腺癌的治疗有了新的进展，其中乳腺癌的靶向治疗是研究的热点。本文从抗体、微载体介导的靶向治疗以及乳腺癌干细胞靶向3个方面来阐述乳腺癌靶向治疗的基本思想和最近取得的研究进展
1 抗体介导的靶向治疗
利用抗原抗体专一性结合的原理，针对乳腺癌细胞上的特异性抗原制备与其结合的抗体成为乳腺癌靶向治疗有前景的治疗手段。下面介绍乳腺癌血管生成靶
向、人表皮生长因子受体－2(human epidermal growth factor receptor－2，HER2)抗体介导靶向的思想和当前的一些研究成果。
1.1 靶向乳腺癌血管生成的治疗 乳腺癌患者死亡的主要原因在于侵袭和转移，而肿瘤新生血管的形成是肿瘤浸润和转移的一个重要因素，新生血管的形成一为肿瘤的快速生长提供必要的营养物质，另外为肿瘤浸润和转移提供了脉管系统［1，2］。阻碍乳腺癌中新生血管的形成，抑制肿瘤的生长和转移是乳腺癌治疗的一个新策略。这种基于新生血管靶向治疗策略的关键是要寻找与肿瘤血管生成有关的因子，然后对该因子进行分子靶向，通过抑制或者增强其生理功能来抑制肿瘤的生长和转移。肿瘤细胞由于快速增长需要大量的能量，这样的微环境导致肿瘤组织缺氧，使肿瘤组织中的血管结构和功能发生异常，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是受缺氧调控的因子，VEGF的高表达往往与肿瘤的血管生成相关。阻断VEGF与其受体的结合，可以抑制肿瘤组织的血管生成，使肿瘤组织中无序，紊乱的血管趋于正常化。 血管内皮生长因子，是一种具有肝素结合活性的同源二聚体糖蛋白，通过酪氨酸激酶受体特异性地作用于内皮细胞，促进其分裂、增生，并且具有增强血管通透性以及促进肿瘤的生长、侵袭和转移［3］。单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源性VEGF抗体，与内源性的VEGF竞争性的结合VEGF受体，导致内源性的VEGF失活，抑制内皮细胞的分裂，阻碍内源性VEGF诱导的血管生成［4，5］。临床三期实验表明贝伐单抗与化疗药物紫杉醇［6］，多西紫杉醇［7］联合使用明显提高了转移性乳腺癌患者的无进展生存时间，提高化疗药物的疗效，降低副作用。除了贝伐单抗外，还有一些针对VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼、pazopanib、
vandetanib等，这类小分子除了以VEGF为靶点外还作用于血小板源性生长因子(PDGFR)，CD177 等血管生成相关因子［1］。
1.2 HER2靶向的治疗策略 HER2是人表皮生长因子受体－2(human epidermal growth factor receptor－2，HEGFR)的简称，是表达于细胞膜上的跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区、胞内区组成。HER2的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase，PTK)活性，主要调控细胞增生、转化和凋亡。 HER2诱导肿瘤生成的机制为:当表皮生长因子与HER2结合后，诱导膜外区的蛋白质构象发生改变，并与HER2形成二聚体分子，激活HER2胞内区的PTK活性，导致HER2分子之间的酪氨酸彼此磷酸化。该信号再通过细胞内的级联放大系统，将信号传经细胞质到达细胞核，激活基因而促使细胞发生分裂，进而诱发肿瘤的形成［7，8］。基于 HER2介导肿瘤生成的这一机制，通过外源性的HER2抗体竞争性地与HER2结合，阻断HER2介导的肿瘤生成信号的产生。HER2单抗在治疗转移性乳腺癌的体内外和临床研究已取得一定的疗效。 在多种HER2单抗中赫赛汀(herceptin)是研究比较成熟的抗体，其活性成分为曲妥珠单抗(trastuzumab)，于1998年由美国FDA批准上市用于治疗转移性乳腺癌。曲妥珠单抗与HER2结合后，抑制促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPK)活性和磷脂酰肌醇－3 激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号转导通路，上调抗癌蛋白P53和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白P27，将肿瘤细胞停滞于G1期，从而抑制肿瘤的生长［9］。
帕妥珠单抗(pertuzumab)是另一个靶向HER2的治疗乳腺癌抗体，与HER2的胞外区(ECDⅡ)结合后，抑制HER2二聚体的形成，从而阻断其介导的信号转导通路［10］。除了典型的抗HER2抗体外，坦螺旋霉素(tanespimycin)是
乳腺癌靶向治疗的新策略
