※医学遗传学 第十四章 染色体病

染色体病

定义：染色体病（chromosomal disorder)：染色体数目或结构异常引起的疾病 分类：常染色体病、性染色体病、染色体异常的携带者 一、染色体的发病概况

染色体病在临床上和遗传上特点：

1.染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹。 2.绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史。

3.少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。 二、常染色体病（Autosomal disease）

1.定义：由常染色体数目或结构异常引起的疾病

2.分类：三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征、嵌合体等 （一）Down综合征(Down Syndrome，DS) 1.特点：母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性

2.发生率：新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000 ；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲 年龄大于35岁时，发生率明显增高。 3.表型特点：（1）是一种很明确的综合征

（2）多数情况下，都是新发生的、散在的病例 （3）同卵双生具有一致性

（4）男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育

（5）随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高 （6）患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 （7）表型特征的表现度不同

（8）急性白血病死亡率增加了20倍 4.遗传分型

（1）游离型 （Trisomy）

① 游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部患者的92.5％。核型为47，XX（XY），+21。

② 此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。染 色体不分离发生在母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离。 （2）易位型(Robertsonian translocation)

① 此型约占5％，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯 逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。 ② 最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46， XX（XY），-21，+t(21q21q)。 （3）嵌合型(Mosaicism)

此型较少见，约占2％。此型产生的原因：一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染 色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由 此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。二是合子后（post-zygotic） 有丝分裂不分离的结果。 5.分子机制

（1）21号染色体的分子解剖学

（2）21号染色体上与DS表型相关的基因 ① 与智力发育迟缓相关的基因

DS细胞粘附分子DSCAM基因：编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分 化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。

活性依赖性神经保护蛋白ADNP基因：在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，

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它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用

DSCR1基因：在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可 能与DS的学习和行为变化有关。 ② 与先天性心脏缺陷（CHD）有关的基因 COL6A1/2基因 KCNE-2基因

③ 与白血病有关的基因：AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。 6.诊断、治疗及预防

诊断：临床筛查，染色体检查，血液学改变，酶的改变 治疗：抗生素、心脏外科手术

预防：产前检查，取羊水细胞、绒毛膜细胞作染色体检查；避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化 学药物，预防病毒感染。

7.遗传咨询：产前诊断：血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查 检出平衡易位携带者

二、18三体综合征（Edward syndrome）

（1）临床特点：患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产；严重畸 形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1 岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期。

严重智力低下，生长发育障碍；小眼，眼距宽，内眦赘皮；小口，腭弓窄，唇裂或腭裂 先天性心脏病(95％)；特殊握拳姿势；摇椅样畸形足 （2）核型与遗传学：80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；

10％为嵌合型，46/47,+18；10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。 三、13三体综合征 （Patau syndrome)

（1）临床特点：99％以上的胎儿流产，出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡

严重智力，小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂 多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大、肌张力异常、各种类型心脏病 胃肠道畸形、肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫 （2）核型与遗传学：80％的病例为游离型13三体

其次为易位型，从13q14q为多见、少数病例为与正常细胞并存的嵌合型 四、5p-综合征（ cri du cat syndrome）

（1）临床特点：患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所 引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。 （2）核型与遗传学：5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。 五、微小缺失综合征（small deletion syndrome）

1.机制：由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病；缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定 2. Angelman综合征：15q11-13；面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是父源的

3.Prader-Willi综合：15q11-13；智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮 缺失的染色体是母源的 性染色体病（sex chromosome disease）

1.定义：性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 2.临床表现较常染色体病轻 一、Klinefelter综合征

（1）发生率：男性新生儿中占1/1000--2/1000

（2）特征：身材高，睾丸小，第二性征发育差，不育

（3）核型与遗传：47，XXY；46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY临床表现

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二、XYY综合征 （1）发生率：1/900 （2）核型：47，XYY

（2）临床特点：患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育 三、多X综合征

（1）发生率：在新生女婴中为1/1000 （2）核型：47，XXX

（3）临床特点：70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或 继发闭经，过早绝经，乳房发育不良 。 四、Turner综合征

（1）发生率：在新生女婴中约为1/5000

（2）核型和遗传学：约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型 （3）临床特点：典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。 染色体异常携带者

1.定义：指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常 的平衡的染色体结构重排者。 2.分类：易位、倒位 一、易位携带者

1.相互易位携带者：非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位 。 2.罗氏易位携带者：同源罗氏易位、非同源罗氏易位。 二、倒位携带者 1.臂间倒位携带者：在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换， 理论上将形成4种不同的配子。

2.臂内倒位携带者：在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4 种不同的配子。

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