载脂蛋白E与阿尔茨海默病
齐玉晶， 石胜良
【期刊名称】中风与神经疾病杂志 【年(卷),期】2011(028)007 【总页数】3
随着人口老龄化的发展，痴呆的患病率明显升高，已成为继心脏病、肿瘤、卒中致老年人死亡的第4位主要病因。阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)作为最主要的痴呆类型之一，逐渐成为重大的社会问题和经济问题。 AD是遗传因素和环境因素共同作用的结果，已经确定的与早发性AD相关的基因有淀粉样蛋白前体基因、早老素-1及早老素-2基因。尽管有多种基因与晚发性AD发病有关，但目前唯一确定的与散发性、迟发性AD关系最密切仅是载脂蛋白 Eε4(apolipoprotein E，ApoEε4)基因。近年来的研究对此不断的证实并揭示了它在AD发病、诊断及治疗中的作用。本篇就ApoE在AD中的研究进展进行综述。
1 ApoE的结构与功能
ApoE基因位于19号染色体长臂13区2带上，长约3.7kb，存在 3 个等位基因，即 ε2、ε3、ε4，正常人以 ε3 为主，其编码的3种蛋白E2、E3、E4之间的差别在于第112位和第115位密码子上的碱基对的差异，在E4分子中112位胱氨酸被精氨酸取代，而E2分子中158位精氨酸被胱氨酸取代。ApoE主要在肝脏中合成，此外，脑、骨骼、肾上腺等也可少量合成。中枢神经系统中ApoE主要由星型胶质细胞产生和分泌，但小胶质及神经元在特定的环境下也参与［1］。ApoE是血浆中主要的载脂蛋白之一，并且是神经系统中最重要的
胆固醇载体蛋白，参与胆固醇和磷脂的动员和再分布，另外与神经元的损伤及修复、变性后鞘磷脂的代谢、微管蛋白的稳定等也密切相关。
2 ApoEε4是AD发病的肯定危险因素
Strittmatter于1993年首次发现晚发AD家族史的人，携带一个ε4等位基因，发病风险增加2～3倍，若携带2个ε4基因，发病风险增加8倍以上，此后ApoEε4基因被公认为散发性AD和晚发性家族性AD发病的肯定危险因素［2］。国内外多数研究报道散发性AD ε4基因频率较对照组显著增高［3，4］，并使发病年龄提前［3］。最近 Sando 等报道携带ApoEε4 基因者 AD 患病率明显高于 ε3/ε3 纯合子;ε4/ε4、ε2/ε4 和 ε3/ε4 基因型发生 AD 的风险分别是携带 ε3/ε3 的12.9 倍、3.2倍和 4.2倍;同时发现携带一个 ε4 等位基因发病年龄较 ε3/ε3 基因型发病年龄提前提前 3.1 岁(ε3/ε3 发病年龄为 78.4 岁)，携带 2 个 ε4 者将会提前 5.5 岁［3］。另外，不少研究证实ApoEε4基因亦是早发性FAD的危险因子，我国也有类似报道早发性FAD患者ε4频率为16.7%，与对照组6.4%相比具有明显统计学意义［5］。
轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)被认为是介于正常和痴呆的临界状态，每年有约3% ～5%的MCI转化为 AD，ApoEε4 与 MCI的发生、发展密切相关［6］。ApoE4能够增加MCI的患病风险，促进MCI转换为AD。Wang等报道台湾地区MCI携带ε4者每年有15.9%向AD转换，不携带ε4者为9.0%，两者具有明显统计学差异;甚至正常老年人携带 ε4者每年2.2%转换为 AD，不携带 ε4者为0.7%［7］，说明ApoEε4在 AD临床症状之前已发挥重要的作用。
AD的病理学证据表明，ApoE可能参与AD发病。研究表明神经炎性斑
(neuritic plaques，NPs)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)、脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)均有ApoE的存在，而且ApoE与上述多种病理改变严重程度密切相关［8］。E2、E3、E4由于结构的不同，在AD中发挥着不同的作用，E4能够加快AD的进展，是AD明确的危险因素，而E2能够延缓AD的发生，被认为是AD的保护因素［9］。目前ApoE参与AD发病的机制尚无定论，主要有以下几种观点: 2.1 ApoE参与Aβ的代谢而促进NPs的形成
NPs是由β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积形成的。Aβ是NPs的起始物质和主要结构成分，人体内Aβ是由β-淀粉样蛋白前体(Amyloid Protein Precursor，APP)通过蛋白水解产生，含39～43个氨基酸，正常情况下Aβ的产生和降解保持平衡，当平衡打破则会导致Aβ的沉积。Aβ的过量产生是淀粉样瀑布假说的核心［10］，是AD病理的重要诱发因素之一［11］。Aβ过量产生后，能够大量沉积，形成SPs，激活氧化应激和大量的炎症反应，导致神经细胞毒性及神经元丧失。ApoE与Aβ的作用机制复杂，主要表现以下3个方面。首先，ApoE能够促进Aβ的沉积。研究表明，ApoE在脑脊液中和Aβ具有高亲和性，不同的异构体与Aβ结合的特征不同，ApoE4与Aβ结合比ApoE3快而强烈，形成能够抵抗水解及变性因素作用的稳定复合物，导致Aβ大量沉积。影像学PIB-PET显示，AD早期携带ε4基因者Aβ沉积较不携带ε4基因者明显提高［12］。其次，ApoE影响 Aβ的降解。ApoE4与细胞内Aβ的聚集密切相关［13］，推测 ApoE4导致AD患者细胞内的Aβ代谢紊乱，包括Aβ的降解与过度聚集。Aβ的降解是通过ApoE与Aβ结合成复合物后与星形细胞表面的LDLR(low density lipoprotein receptors)结合转运到溶酶体，在
载脂蛋白E与阿尔茨海默病
