GDF1基因与先天性心脏病的相关性研究进展
张娟 吴青青
【摘 要】【摘要】 先天性心脏病是最常见的先天性畸形类别，而GDF1是近年来发现的转化因子-β超家族成员之一，其定位于19p13.11，可通过多种信号通路调控心脏发育，在先天性心脏病的发生过程中起到了重要的调控作用，但其具体作用机制并不十分清楚。本文就GDF1基因与先天性心脏病的关联性及可能的作用机制进行综述。 【期刊名称】中国生育健康杂志 【年(卷),期】2017(028)002 【总页数】3
【关键词】【关键词】 生长分化因子1； 先天性心脏病； 信号通路； 左右不对称模式
【文献来源】https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_chinese-journal-reproductive-health_thesis/0201212850743.html
·综述·
先天性心脏病(congenital heart disease)简称先心病，是指胎儿时期心血管发育异常对心功能产生实际或潜在影响的一组先天畸形。先心病是胎儿出生缺陷中最常见的出生畸形，是造成新生儿死亡的重要原因。GDF1(Growth differentiation factor-1,生长分化因子1)是调节胚胎期细胞生长和分化的重要基因，在器官左右不对称的分化发育过程中发挥重要作用。本文就GDF1基因与先心病的关联性研究进展进行综述。 一、先心病病因学概述
先心病病因目前尚不完全清楚，遗传因素、环境因素及两者的共同作用均可引起先心病的发生[1]。
环境因素方面，孕妇的高龄受孕、超重或肥胖及罹患慢性疾病如糖尿病等均可引起先心病的发生风险增加。药物的使用、孕期烟草暴露、酗酒、重金属摄入也与先心病的发生也有关。另外，环境污染也是先心病重要的致病因素[2-4]。 在遗传因素中，染色体异常是先心病发生的重要原因。21-三体、18-三体等染色体数目异常及染色体重排、易位、嵌合体、环状染色体等结构异常组成了遗传因素的重要部分[5-8]。另外，较多的学者还认为，致病性拷贝数变异也在先心病的病因学中有着非常重要的位置，如22q11微缺失等[9-10]。近年来，有研究报道指出，信号传导通路也与先心病的发生有关，如Nodal信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路等[11]。另外，心脏发育转录因子、先心病易感基因等心脏发育的关键基因发生突变也会增加先心病的发病风险，如NKX2-5、TBX2、GATA4等基因的多态性与先心病不同临床表型有一定的相关性[12]。GDF1也是目前研究较热的先心病相关基因之一。 二、GDF1的基因结构与功能
GDF1基因定位于19p13.11，属于TGF-β(transforming growth factor-β,转化因子-β)超家族成员，与非洲爪蟾Vg-1同源性最高[13]。GDF1基因最早由Lee[14]在8.5天小鼠胚胎cDNA文库中分离得出，在小鼠胚胎时期可检测出其两种转录物，长度分别为1.4 kb和3.0 kb。在小鼠发育的早期阶段均可见1.4 kb的转录物表达，尤其在原结、腹侧神经管、中间板和侧板中胚层等处，10.5天后消失。另一个长度为3.0 kb的双顺反子转录物在9.5天时出现并贯穿于整个胚胎发育过程，且特异性表达于神经系统。其中，3.0 kb的转录物包含
了GDF1编码区，预测可编码372个氨基酸[13,15]。
人类GDF1序列与小鼠GDF1有69%的同源性，含有27593个碱基对。人类GDF1序列在252、253氨基酸位置包含了一对碱性氨基酸残基(Arg-Arg)，可能是其蛋白水解位点。人类GDF1基因序列的C-末端至该碱性残基之间的区域是TGF-β的同源区域。人类GDF1序列还包含了一个长的开放阅读框，位于GDF1编码区上游，免疫组化显示其编码的是一包含多个跨膜结构域、功能未知的蛋白。而GDF1蛋白是由其下游的开放阅读框所编码，为含有372个氨基酸的分泌性糖蛋白，具有多个蛋白水解位点，可裂解产生一个含有7个保守半胱氨酸残基的成熟蛋白质，参与早期胚胎发育的调控[15]。
作为Vg1的同源基因，GDF1在转录水平进行调节，包含有非洲爪蟾BMP2前结构域和GDF1成熟结构域的嵌合蛋白通过激活Smad2依赖性信号传导途径来诱导内胚层形成和轴向重叠[13]。Tanaka等[16]认为，GDF1作为TGF-β家族的Vg1相关成员，本身并不具活性，其作为Nodal的配体发挥作用。Nodal信号通路具有精确诱导中胚层及内胚层的形成、确立体轴及调控神经发育模式等重要作用。GDF1作为Nodal样因子，与Nodal处于信号传导级联反应的上游，两者直接相互作用，形成更加有活力的共配体，调节信号范围及传递效能。当Nodal与GDFl共表达时在前轴发育中存在一个遗传的协同作用，在器官的不对称发育中可能扮演着重要角色[17-18]。 三、GDF1与先心病的关系
动物研究发现，GDF1基因敲除小鼠表现出左-右轴异常的广谱畸形，包括内脏反位、右肺动脉异构和各种心脏异常等，且只有2/3的GDF1基因敲除小鼠胚胎可存活至出生，并几乎都在出生后48 h内死亡[17]。而且，GDF1基因敲除
GDF1基因与先天性心脏病的相关性研究进展
