GLP-1受体激动剂对糖尿病患者肾功能的影响

GLP-1受体激动剂对糖尿病患者肾功能的影响

李春睿 王静 陈峰 刘超

【摘 要】【摘要】 作为一种新型的降糖药物，胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂可有效降低血糖、减轻体重。此外，该药可能还具有改善糖尿病患者肾功能，调节水、盐排泄、降低血压等作用。并且，这一保护作用可能是通过其抗炎、抗氧化应激、改善内皮细胞功能实现的。但是，该药物不适用于严重肾脏病变的患者，因此，它是否可以用于预防和治疗糖尿病肾病，目前尚无定论。 【期刊名称】国际内分泌代谢杂志 【年(卷),期】2014(034)006 【总页数】3

【关键词】【关键词】 GLP-1受体；GLP-1受体激动剂；糖尿病；肾功能 生理状态下，人进食后，营养成分经过小肠吸收时会刺激小肠分泌一种肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1通过与受体结合发挥促进胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素的作用，因而可有效降低血糖[1]。此外，GLP-1受体还存在于脑、心脏、肾脏、肌肉和脂肪组织中，因此，GLP-1还有减慢胃蠕动、延缓胃排空、增强饱腹感的作用，并可保护心肌细胞、神经元细胞及肾脏细胞，发挥降糖外的作用[2]。GLP-1可以被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，亦可被GLP-1受体激动剂激活。因而GLP-1受体激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂被用于糖尿病的治疗，单药使用可改善患者血糖水平，与其他药物联用亦可给予患者更多获益。近年来，它对糖尿病并发症的影响开始受到越来越多的关注[3]。其代表药物为艾塞那肽和利拉鲁肽。

1 对糖尿病肾病的作用

1.1 艾塞那肽对糖尿病肾病的作用及其机制 已有基础实验的结果证实，艾塞那肽可修复2型糖尿病患者肾损伤，其机制包括抑制肾素-血管紧张素系统的激活、减少尿白蛋白、减轻炎性反应、改善肾脏循环以及减轻肾纤维化等。

1.1.1 艾塞那肽增加GLP-1受体的表达 研究认为，2型糖尿病对肾脏的损伤可能与GLP-1作用受抑制有关。正常状况下，肾脏细胞上的蛋白激酶A可以激活存在于肾小球内皮细胞上的GLP-1受体，使之正常表达，GLP-1与之结合后发挥调节肾功能的作用。而2型糖尿病时，同型的蛋白激酶Cβ被激活，不能激活肾小球内皮细胞上的GLP-1受体，导致其表达减少，而通过泛素化或血管紧张素Ⅱ介导的降解机制被激活，GLP-1受体降解增多，最终导致GLP-1不能正常发挥作用[4]。艾塞那肽可以激活蛋白激酶A，因此它可能能够纠正这一通路，减轻糖尿病肾病病情。此外，艾塞那肽还可以减少血管紧张素Ⅱ的表达，抑制肾素-血管紧张素系统的激活。这可能也是其中一个机制。

1.1.2 艾塞那肽改善肾纤维化 此前，有研究对糖尿病大鼠进行艾塞那肽干预（每日1 nmol/kg），8周后检测其肾功能，发现大鼠尿白蛋白排泄减少，然而其血肌酐水平与对照组相比差异无统计学意义。进一步对其肾组织进行观察，发现肾小球扩张、肾小球系膜基质增厚、Ⅳ型胶原沉积等状况得到改善，炎性反应细胞减少，提示艾塞那肽可能能够减轻糖尿病大鼠的肾脏炎性反应，部分改善其肾功能[5]。而Li等[6]在对人肾小球系膜细胞进行艾塞那肽处理后发现，某些间接反映肾组织纤维化程度的指标，例如细胞内转化生长因子-β1的表达减少。在对糖尿病肾病动物模型进行此种处理后亦可见肾纤维化的减轻。说明艾塞那肽可能具有减轻肾纤维化的作用。

此外，Liu等[7]对高血压大鼠使用该药后观察其肾脏变化，可见肾动脉血流增

加及动脉内皮细胞内一氧化氮产生增加，对离体的高血压患者肾动脉内皮细胞进行类似处理也可见这一现象。提示艾塞那肽还可能通过改善肾脏血流及一氧化氮的生物利用度来缓解糖尿病肾病的病情。

1.2 利拉鲁肽对糖尿病肾病的作用及其机制 与艾塞那肽相似的是，利拉鲁肽亦可改善糖尿病肾病患者的尿白蛋白、肾小球滤过率等指标。晚近，Imamura等[8]选取23例糖尿病肾病患者，使用利拉鲁肽1年后发现，受试者的肾小球滤过率明显下降，差异有统计学意义，而其尿白蛋白排泄也明显减少，说明利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者糖代谢指标，还可使之在肾功能方面获益。另外一项研究探讨了利拉鲁肽减少尿白蛋白排泄的可能机制。研究者每日对1型糖尿病大鼠应用利拉鲁肽0.3 mg/kg，皮下注射4周后可见其尿白蛋白排泄减少，进一步分析发现，大鼠体内氧化应激指标下降，NAPDH氧化酶复合物及转化生长因子-β1表达降低。他们认为，这可能是其机制之一[9]。不仅如此，还有研究发现，利拉鲁肽可抑制NADPH氧化酶和核因子-κB信号通路，并上调抗氧化应激的酶的表达。因此，利拉鲁肽具有抗氧化应激、抗炎、改善内皮细胞等作用。但是，这些作用是否还存在其他机制，目前尚缺乏相关研究[10]。 与艾塞那肽不同的是，利拉鲁肽通过促进钠离子经肾脏排泄而降低血压，且这一过程依赖于心房钠尿肽的分泌增加。提示消化道与心脏之间存在一个调节血压的轴，利拉鲁肽通过与主动脉弓上的GLP-1受体结合，促进GLP-1释放，间接促进心房钠尿肽释放，从而舒张血管，降低血压。此外，它还可增加肾小球滤过率，抑制肾小管重吸收，促进肾排水、排钠[11]。这些都改善了肾脏的血流。

2 对水、电解质的影响