第一章 绪 论
概述
本章主要介绍临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容、主要职能及在新药人体试验中所必须遵循的道德原则。
一、临床药理学(clinical pharmacology) 的概念：
临床药理学是一门以人体为研究对象的新兴科学，研究药物与人体之间相互作用的规律，阐明药物代谢动力学、药物效应动力学，不良反应及药物相互作用的性质和作用机制。它是从药理学科发展而来的,以基础药理学与临床医学为基础，涉及到医学和药学的研究领域，是一门具有广泛学科交叉特点的桥梁学科。它为临床合理用药提供依据，是药物治疗学的基础；还是新药研究的最后阶段，对新药在人体的有效性和安全性等作出评价，为药品的生产管理提供科学依据。 主要任务：
① 对新药的有效性与安全性做出科学评价；
② 对安全范围窄的药物进行血药浓度监测调整给药方案，以保证安全有效的使用药物； ③ 监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全； ④ 通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗； ⑤ 教学与培训；
二.临床药理学迅速发展之动因
㈠ 20世纪30年代：提出临床药理学概念的。最近三四十年得到迅速发展，
逐渐形成了一门独立的学科。
㈡ 迅速发展的原因：和人类社会的实际需要是密切相关，特别是其间所经历
的一些重大医学事件对临床药理学的发展起了巨大的推进作用。概括起来，临床药理学的迅速发展主要和以下几方面的因素有关：
⑴ 药政管理部门加强药品管理的需要：
① 20世纪重大药源性事件：如
? 30年代初期，美国的磺胺液体剂型使358例患儿中毒、肾功能衰竭、尿
毒症，107例死亡。（附：磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国
一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致）（酏剂：由药物、甜料和芳香性物质配制而成的水醇溶液。乙醇含量一般在25％以下。供口服。常用作矫味剂。例如芳香酏）。
? 40年代初，英威尔士应用甘汞来驱虫、导泻,引起中毒和肢端疼痛病，儿童死亡585人。（附：国外用汞和汞化合物作为药物已经有1000多年的历史，阿拉伯国家
应用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风等。哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有效药物。在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯化亚汞）作为婴儿的轻泻剂和驱虫剂。 1890年以后，首先在英国，然后在其他国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛，同时还有口腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落的临床症状和体征。经过长期的流行病学调查，证明许多病人是由于使用含汞药物所致。1939～1948年间仅在英格兰和威尔士地区，死于含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是在3岁以下）
? 50年代末至60年代初西德Chemie Gruenenthal公司研制出一种镇静药沙利度胺（thalidomide）作为控制妊娠早期反应的治疗药物，造成短肢畸形（phocomelia）在欧洲的流行，社会为之震惊。
附: 反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。引发了人类的一场灾难。（见图）
但是在这场灾难中，美国无疑是很幸运的。因为它在进入美国时，遇到了一位尽责的FDA女官员，弗兰西斯?凯尔西。
当时，美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯?凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？
凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感
到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉?麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。
梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响。人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。
于是，凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。
就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。
这些药害事件的发生，促使各国加强了药品安全性的监督，动物毒理实验的数量及质量都得到了提高。但是 ②临床前安全性有效性评价存在的局限性
? 药物的动物毒性研究信息与临床用药不良反应相关率较低（不及25%）。已
知若干药物的严重毒性反应，末能从动物实验研究中获得有价值的预报。如
—普拉洛尔（心得宁）致眼粘膜腹膜综合症； —口服避孕药致深部静脉栓塞症； —氯碘喹啉致急性脊髓-视神经病变； —氯霉素、保泰松致再生障碍性贫血； —非那西丁（止痛药）引起的肾损伤； —拟交感药喷雾剂引起的哮喘病人的猝死； —已烯雌酚引起的子代少女阴道癌； —氟烷致黄疸；
—麦角酰胺致腹膜后纤维变性等等。
在此,“反应停”事件也是一个惨痛的教训，反应停在大鼠身上的动物试验结果表明它
对大鼠没有致畸胎作用,不会使大鼠产生的海豹样畸形儿。但它却造成了全世界46个国家和地区包括日本和我国台湾12000余例海豹样畸形儿的产生。原因是大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
? 药品临床前毒理学研究局限性的原因：
— 人与实验动物对药物的反应性存在种属差异：包括在药效学反应上存在“量”或“质”的差异、在药代动力学中存在药物代谢途径和消除速率的差异； — 动物的实验病理模型与人的自然疾病间存在差异；
这些都会造成人与实验动物对药物药效及毒性反应的差异。另外， — 人类对药物作用包括毒性作用的主觉反应，在动物实验中难以观察或无法预测；
— 毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现；
— 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。
应该说，用动物实验的结果来评价药物有一定的意义，但价值有限，远不能满足评价药物安全及有效性的需要。因此自上世纪70年代以来，医药界对人用药物上市前与上市后一段时间内必须加强临床药理研究的认识有了进一步的提高，WHO及各国卫生部门先后都将新药临床药理研究作为新药审评的重要内容，并制定了一系列的药物临床评价原则。新药临床药理评价已被明确规定为新
药上市申报的必需内容，在这种药政管理的实际需要的推动下，临床药理迅速发展起来。
⑵ 药品研制部门开而发新药的需要：临床药理研究对发现新药特点和开
发更有价值的新品种具有重要的批导意义。（例喹诺酮类中血药浓度高、组织穿透力强、半衰期长毒副作小新品种的发现）
⑶ 临床医生提高医疗水平的需要：在长期的医疗实践中，越来越多的医
生意识到合理使用药物是提高治疗水平的关键，而要做到合理选择和使用药物，使药物充分发挥有效的治疗作用，避免或减少不良反应，取决于对药物作用特点和在体内作用规律的认识。按常规处方，凭经验用药虽然也可以解决一般病人的治疗，但病情千变万化，药品品种越来越多，在危重复杂病例前，常规的处理往往不能奏效，越来越多的医生希望看到详细的临床药理研究资料，以对药物的作用特点有更全面的了解而提出更为有效的治疗方案。
⑷ 受益于邻近学科所取得的进展：
① 例如电子计算机的发展与应用以及体内药物浓度检测技术的发展，使临床药代动力学在研究更加深入。
② 生物统计学的进展和无创性人体器官功能检测技术的发展，使临床试验的设计不断改进，能更好地排除主客观偏因，得到更准确的药物临床评价结果。
三、临床药理学的发展概况
1.国外临床药理学的发展概况
20世纪30年代，提出临床药理学概念
—1947年，美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士 —1954年，John Hopkins大学建立第一个临床药理室
—1972年，瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修
—1967年，意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会; —1971年，美国也正式成立了临床药理学会;
—国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组;
第一章 绪 论(ch)修 (2)资料
