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药物相互作用的定性和争论
张马忠王珊娟杭燕南
上海交通大学医学院附属仁济医院(上海200001)
药效学相互作用是指两种药物合用时，一种药物对另一药物的血药浓度无明显影响，但 可改变后者的药理效应。包括：①改变组织或受体的敏感性：一种药物可使组织或受体对另 一种药物的敏感性增加：②对受体以外部位的影响：这类相互作用可能与受体无关，如麻醉 性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用，利尿药、麻醉药、 中枢神经系统抑制剂和心得安能增强抗髙血压药物的降压作用；③改变体液和电解质的平 衡：多发生在作用于心肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，例如注射琥珀胆碱突然释出的 钾可使合用强心试的病人产生窦性心律失常等。
一、 研究药物相互作用的意义
鉴于下列原因，研究药物相互作用具有相当重要的意义：
1. 临床应用药物联合治疗的效果优于单一药物。肿瘤和严重感染时，联合用药可提高 患者的生存率，常用组合可包括多达4~6种以上的药物。单一用药时，儿童急性淋巴细胞白 血病的缓解率为40%~50%,三种以上药物联用时，缓解率可增加到94%~95%：而抗生素联 合应用时，如在体外研究中证实药物间具有协同作用，能大大提高想者的治愈率；心力衰竭、 严重高血压、心肌梗塞等疾病的治疗亦常需要2~3种或以上的药物。
2. 大部分患者同时使用多种药物，其初衷并非岀于利用药物间相互作用的有益之处， 而是由于存在多种药物的适应症。上世纪70年代的统汁表明，综合性医院的住院病人平均 使用7.9种以上的药物，另外的统计发现，在使用抗生素治疗的患者，同时尚收到平均13 种以上的额外药物治疗，时至今日，同时使用的药物应该不会减少。这种现象不仅局限于住 院病人，20% (最近上升到50%)的老年人同时服用三种或以上的药物。显然以上联合用药 治疗并非获得有益的药物间作用，更多情况下产生的相互作用可能是有害的，例如氨基貳类 抗生素与先锋类或利尿酸合用，肾毒性和耳毒性增加，华法令的抗凝效果可因同时使用西米 替丁增加，三环类抗抑郁药可消除呱乙咙的抗高血压作用，等等不易而足。May等发现， 50%使用16~20种以上药物的住院病人将会出现需要治疗的不良反应或改变治疗方案，其中 的20%可能来源于药物不良的相互作用，在17%<0%的老年非住院病人使用的药物可能产 生不良反应。然而，对此类联合用药的性质已知的研究较少。
3. 在制泄环境污染的政策法规方面，最常参照的是单一污染物在空气或环境中的最低 浓度，实际上很少考虑多种污染物之间相互作用在产生有害物质方而的作用。然而有证据表 明，如此的相互作用确实发生而且对人类和环境产生重要的影响。
4. 许多生理和病理过程可能受生物学介质(例如生长因子、干扰素、激素、炎性介质、 凝血因子等等)间相互作用的控制。这些过程包括细胞增殖、分化和合成，胚胎诱导，血小 板激活和血栓形成，急性炎症，休克，免疫反应，激素释放和效应，肾脏的水钠分泌，肌肉 分解代谢，气管收缩，血管扩张和血压调节。如此广泛的相互作用对生理和病理效应具有相 当重要的意义，发生协同相互作用时，多种因素间的协作导致最大效应，而拮抗相互作用的 发生则有助于限制这些病理生理过程的效应范围，这些有益于正常生理活动的调节。
二、 药效学相互作用的定义
同时或相继使用两个或两个以上药物时，英中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质 受另一药物的影响而发生明显改变，药效发生改变的药物称为目标药(object drug),引起这 种改变的药物称为相互作用药(interacting drug)：药效互相影响的两个药物互为目标药和相互 作用药。相互作用通常可描述为协同(synergism)和拮抗(antagonism),广义地说，协同即是共 同协力产生某种
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作用（working together）,而拮抗则相反（working against each other）,以上 概念提示必然有一种中间状态（称为相加作用或零相互作用）的存在。
1. 相加作用：是指两药合并的效应等于组成药物作用的预期效应。
2. 协同作用：则是指两药合并的效应（通常通过不同的作用机制）大于相加作用： 3. 拮抗作用：则是指两药合并的效应小于相加作用。可见协同作用和拮抗作用的泄义 建立在相加作用的定义基础之上。因而问题的关键是“如何定义预期的相加效应”？
前而解释了相加、协同和拮抗的泄义，但仍有许多值得商榷之处。在联合使用的各组成 药物均能产生某种效应的情况下，人们通常预期产生的效应超过任何一种组成药物的效应， 但如何区分这种预期的效应增加和真实的相互作用迄今尚无统一意见。戴体俊认为：联合用 药后，是某一药物还是所有合用药物作用的增强（减弱）称为协同（拮抗）？由于各药物的 效应未必相等，就会岀现难以左论的情况。如两种药物A和B,单独应用时EA=10, EB=5, 显然合用后EAB>1 5则为协同，EAB= 15则为相加，而EAB< 15则为拮抗,但对于EAB=8或EAB= 13 则迄今仍未有统一的标准。如果是三种或三种以上的药物合用则情况更为复杂。
三、相加作用（零相互作用）模型
如前所述，相加作用是左义是药物间相互作用究竟是协同还是拮抗的关键。长期以来关 于如何确定相加作用一直存有争论，至今尚未有统一的标准。
1. 以作用机制为基础的相加作用模型
这是个很自然的选择，药物相互作用的本质可能通过分析药物的作用机制决立，并在此 基础上计算合并用药后的“预期效应”。例如通过了解药物A、B是否作用于同样的受体、 受体数目以及药物与受体结合是否可逆等，可建立药物的量效关系数学等式并计算预期的合 并效应，当观察效应等于预期效应时即为相加作用。依赖于药物作用机制的相加作用模型， 相互作用的定性依赖于对药物作用机制的了解，随着对药物作用机制的理解变化，药物间的 相互作用可能在一段时间内被认为是协同，某一天又会判定为拮抗或相加。
2. 经验性的相加作用模型
很显然基于作用机制的相加作用模型不是判定药物相互作用性质的有效方法，人们预期 在作用机制未知的情况下，仅通过药物效应的测眾去判断药物间相互作用的性质，因为测量 的药物效应并不会因为对药物作用机制了解的变化而变化，而且通过测量效应确左相互作用 的性质甚至适用于作用机制完全未知的药物。这种情况下，相互作用的性质可通过药物合并 使用后产生的效应与组成药物个体的量效关系的差异性决立，也就是说，根据组成药物的量 效关系曲线建立一个通用的、经验性的相加作用（零相互作用）模型，并藉此确左药物间相 互作用的性质。
建议的方法和数学模型至少达10数种之多，包括等效线法、效应相加法、包络线法、 剂量相加法等等，其中获得较多关注和支持者的相加作用经验模型（零相互作用数学模型， null reference model）包括 Loewe 相加模型（Loewe additivity）和 Bliss 独立模型（Bliss independence） , Chou T-C提岀的质昱:浓度模型（Law of mass action）尽管可归于基于作用 机制的相加模型，但在应用于作用机制不明的药物间相互作用左性研究时也得到了较多的准 确性验证。
毫无疑问，不同的相加作用模型应用于同样的研究数据，可能得出不同的结论，而且每 种方法都有积极的倡导者，因而多年来左性药物相互作用的性质时，方法学得选择多取决于 研究这个人的偏好、对方法学得熟悉程度，或者纯粹考虑统计学的便利性。在撰写文献综述 时，多数作者也仅仅罗列了方法而对模型适用的环境描述甚少，也有研究者将不同的模型用 于同样的数据，认为即使模型不确泄，如果不同模型分析的结果相同则得岀的结论可能是正 确的。
（a） Loewe相加模型
公式\\=d\」+血DX.2是这种模型的基础，苴中Ds和Dx.2是药物单独应用时产生X% 效应
的剂戢或浓度，山和〃2是联合应用时药物的剂量或浓度。
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（b） Bliss独立模型
数学公式可表达为E（dM = Ech+Ech-EchxEc^ Eg E?和E（dM）,分别是药物1、 药物2以
及两药联合应用时可能产生的效应。
Loewe相加模型的通用性并未得到证实，其最初提出者Fraser也未说明其基本原理， Loewe对该法进一步拓展。下列的假实验使得Loewe相加模型得到了直觉上的赞同。如图-1, 假设将药物A、B各lmg分装入两个注射器，研究第一个阶段给予lmg药物A产生的效应 为5%,第二阶段给予lmg药物B亦产生5%的效应。第三阶段A、B两药同时注入，如果 研究结果表明实际产生的效应为50%,如何判泄A、B两药相互作用的性质？
药物A
药物B
图-1假想的A、B量效曲线的线性（左）和非线性（右）关系
显然，根据Loewe相加模型，结论是两药间表现为简单的相加作用（零相互作用），而 根据Bliss独立模型，则可判泄为强烈的协同。Loewe相加模型的诱人之处在于，假设两种 药物本来就是同一种药物，Loewe模型依然正确，而Bliss模型则得出了错误的结论（因为 药物不可能与英自身发生协同或拮抗作用）。然而，Bliss模型的支持者认为以上情况仅是一 个小的例外，而且两种不同药物作用于同样受体非常少见，本来就不应该使用Bliss独立模 型判建相互作用的性质。
（c）简单效应相加模型
也有许多作者认为药物间相加作用遵循简单的效应相加模型，即：EyEj+E2,式中两 种药物的合并效应Q.2等于各组成药物单独作用（效应，Q和Q）的代数和，这是最常犯的错 误。根据上式，相加作用通常根据简单的数学公式1+1=2进行形象的描述和解释：1 + 1>2 时为协同，而1+1<2时为拮抗。上述表达虽然简单、易懂，但实际上是错误的。
简单效应相加的错误在于其首先假左药物量效关系是线性的（图-2左），剂量加倍时必 然效应也加倍：然而量效关系一般表现为非线性（图-2右）,lmg可产生5%的效应，而2mg 产生的效应则达到50%,如实际观察到产生的效应恰好是50%,则说明两者间表现为简单 相加作用，而非协同。虽然我们平时也用一些线性关系式表达量效关系，但这些公式实际上 也仅是量效曲线的一部分，多数情况下如图-2右中较为陡直的那部分，并没有反映岀量效 曲线的全部特征。综上，简单效应相加模型仅在药物量效关系表现为线性时才能成立。
图-2疑效曲线的线性（左）和非线性（右）关系 左图示两药的合并效
应等于各自产生效应的代数和，剂量加倍则效应亦加倍，这仅在药物量 效关系为线性（直线）的情况下才能成立：右图示当量效关系为非线性时，剂量从lmg加倍至 2mg产生的效应从5%增加到50%,再次加倍增产生的效应增加到95%,如再次加倍则产生 的效应仅从95%增加到99%。
鉴于关于相加模型的争论迄今尚未有统一意见，1992年，Greco等六位来自药理学、毒 理学和生物学领域的专家在芬兰拉普兰就药物合并应用的相互作用泄性达成所谓的 Sarriselka 协议（表）。
表两药合用作用的相互作用定性
零相互作用参考模型 仅其中一种 两种药物也独 lword版本可编辑.欢迎下载支持.
药物相互作用的定性和争论
