第九章 发育毒性与致畸作用
第一节 概 述
? 发育毒性(developmental toxicity)
指出生前接触某些环境因子对从胚胎或胎仔发育到出生后青春期前的子代造
成的有害作用，包括发育生物体死亡、结构异常、生长迟缓、功能缺陷。 ◆发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有
害因子导致的异常发育结局及其作用机制、发生原理、影响因素、毒物动力学及其评价的科学。
畸胎学（teratology）
现代实验畸胎学（19世纪初）
历史的教训
? 1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病 ? 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内死亡率25% ? 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹畸形或海豹症（phocomelus）
儿童
? 1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、?°油症儿?±
? 1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down?ˉs综合
征畸形儿
? 1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女发生阴道癌
反应停（沙利度胺）事件
? 孕妇的理想选择？
? 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal 的制药公司研究人员发现，反应停具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。
? 1957.10.1该公司将反应停正式推向市场
令人恐怖的副作用
? 到1960年，欧洲医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升：四肢畸形（主要是双
上肢短肢畸形）、腭裂、盲儿、聋哑儿、内脏畸形等
? 截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000
多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
? 经过调查证实，母亲从停止月经算起，34－54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同
的症状。
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念
发育毒性:出生前经父体或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内出现的有害作用。
发育毒性具体表现
? 生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合物的影响下，较正常
的发育过程缓慢。
? 结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出形态结构异常，即畸
形。
? 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 ? 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿发育期间对胚胎或胎
儿产生损害，并致其死亡，具体表现为自然流产、死产，死胎率增加。
? 畸形：在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，使胚胎细胞的分化、
器官形成和发育不能正常进行，以致出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。分为严重畸形和轻微畸形。广义的畸形还包括生理、生化以及精神（行为）发育缺陷。
? 致畸性和致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或
作用。
? 致畸物（致畸原）：凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作用于胚胎细胞，引起
胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外来物，称为致畸物或致畸原。
?不良妊娠结局：妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良
结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
二、发育各阶段生殖毒性作用特点 着床前期发育毒性
? 从受精算起，到完成着床前（人类为11-12天、啮齿类动物为前6天）
? 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，即着床前丢失
? 也有着床前接触毒物导致畸形的例子：环氧己烷、甲基亚硝脲等
器官形成期（胚体发育期）
? 着床-硬腭闭合
? 自受精日计算：人3-8周；大鼠约9-17天；小鼠约7.5-16天；家兔6-18天
? 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官发生期，一般称为危险期或关键期（critical period）
至第八周末——
? 在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长迟缓；
? 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏感的时间，即“靶窗（target window）”
? 大鼠器官发生期为受精后9-17天，但眼的最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9-10天 大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
? 同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形
? 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱发腭裂
胎儿期
? 器官形成结束后（以硬颚闭合为标志）即进入胎儿期（人类从56-58天起），直到分娩 ? 特点：
◇ 以组织分化、生长和生理学的成熟为主。
◇ 最易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功能障碍（神经、内分泌及免疫系统机能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎
◇ 胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽然较胚体低，但仍有一定数目的死产胎发生
第九章 发育毒性与致畸作用hyn
