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2型糖尿病患者降血糖药物的选择及应用策略
2 型糖尿病患者降血糖药物的选择及应用策略 Application of Anti-hyperglycemic Drugs for Type 2 Diabetes: Selection and Strategy 上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市内分泌代谢病研究所 陈名道 Chen Ming-Dao Ruijin Hospital affiliated to Shanghai Second Medical University, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases 〔摘要〕现市场上治疗糖尿病的药物繁多，有效的降糖药品仅为六大类。
对 2 型糖尿病患者应针对病情，准确选择最适当的降糖药，并不失时机地及早联合用药。
本文给处理 2 型糖尿病患者的医师提供一些可供参考的简要原则和方法。
2 型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂病。
细胞分泌缺陷及胰岛素抵抗是发病机制中两个主要因素，在不同的患者中表现各不相同，具有高度的异质性。
2 型糖尿病需终身治疗，降血糖药物必不可少，目前降糖药物种类很多，根据病情选择合适的抗高血糖处方药十分必要。
一、抗高血糖药物的种类 （一）磺酰脲类促胰岛素分泌剂：
此类药物种类很多，常用的有：
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1.甲苯磺丁脲，即 D860。
30min 在血中出现，3～5h 达峰值，t1/2 为 4～6 h，每片 0.5g，最大剂量不要超过每日 3.0g，更大剂量不能再增加效果。 2.格列苯脲，即优降糖。
价格低廉，降糖作用强，持续时间长，但易诱发低血糖，峰值在 3～4h，t1/2 为 5～7 h，作用可持续 12h 以上。
此药开始剂量宜小，以 2.5 mg/d 起用，老年人慎用。 目前国内较广泛应用的中西混合药消渴丸中，每 10 粒约含格列苯脲 2.5mg。
3.甲磺吡脲，又名格列齐特，法国产的商品名达美康，并已有达美康缓释片。
格列奇特 t1/2为 10～12 h，作用可持续 24 h，起始剂量为 40~80 mg，餐前用，缓释片一天一次。
4.吡磺环己脲，又名格列吡嗪，美国产商品名美吡达及控释片瑞易宁。
速释片 t1/2 为 2.5～4 h，1～3h 达最大药效浓度，餐前用，5mg/片，控释片一天一次。
5.格列喹酮，商品名为糖肾平、糖适平。
t1/2 为 1.5 h，8 h 血浆药浓度已很低，降糖作用温和，95%代谢产物经胆道排出，对肾功能影响较少，30～60 mg 每餐前服用。 6.格列美脲，商品名亚莫利，2~3 h 达峰值，t1/2 为 5.2～7.2 h，60%经尿中排泄，40%经胆汁排泄，起始剂量 1～2 mg/d，
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每日一次。
近年来研究较多的是磺酰脲类受体与缺血预适应的关系。 磺酰脲类受体（SUR）根据其结构及分布可分为 SUR1、SUR2A 和 SUR2B 三种亚型。
SUR1 主要表达于胰岛 细胞，SUR2A 主要分布于心肌和骨骼肌，SUR2B 则主要表达于血管平滑肌和大脑。
在基础状态下， 细胞膜上的SUR1/KIR6.2（一种 K 通道内向整流蛋白）处于开放状态，血糖、磺脲药物可使该通道关闭，从而引起胰岛素分泌。
而心肌细胞膜上的 SUR2A/KIR6.2 和血管平滑肌和大脑的 SUR2B/KIR6.2在基础状态 时则处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放，从而减轻心肌耗氧，这种在缺血状态中 KATP 通道自动开放的机制称为缺血预适应。
缺血预适应可保护心肌并舒张血管，关键是KATP 通道的开放。 不同的磺脲类药物对不同亚型的 SUR 的选择有差异。
近年来不同的研究表明甲磺丁脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等药物对 SUR1 选择性较强，而对 SUR2A 及 SUR2B作用较弱，而格列苯脲对 SUR1 及 SUR2A 都有作用，可能会影响缺血预适应，对心血管不利，在临床上引起注意。
（二）双胍类 临床应用的双胍类有苯乙双胍和二甲双胍两类，苯乙双胍曾引起乳酸性酸中毒，现很少应用。
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盐酸二甲双胍的商品名有格华止、甲福明、美迪康和迪化糖锭等。 二甲双胍应属于抗高血糖而非降糖药，因当血糖正常时，单独使用二甲双胍不会使血糖下降。
口服 t1/2 为 4.0～8.7 h，肾功能损害者 t1/2 延长。 二甲双胍抗高血糖的机制尚未完全阐明，主要是提高胰岛素的敏感性，可能介导的途径为改善胰岛素抵抗，增加葡萄糖利用，降低肝葡萄糖输出，增加胰岛素受体的数量和亲和力，减少肠道对葡萄糖的吸收等。
二甲双胍可使体重减轻，也可减少 2 型糖尿病及并发心血管病变的其他危险因素。
二甲双胍可作为单药用于肥胖、超重、高胰岛素血症的 2 型糖尿病患者，更多的是与其他降糖药联合应用。
（三）-糖苷酶抑制剂 此类药物可延缓肠道对碳水化合物的吸收，现在国内应用的有阿卡波糖（拜唐苹）和伏格列波糖（倍欣）。
两者作用基本相似，但作用部位有所不同：
阿卡波糖既抑制 淀粉酶，对麦芽糖酶、异麦芽糖酶、转移酶和蔗糖酶也有作用，而伏格列波糖主要抑制后四种酶，其抑制二糖苷酶的作用较强。
在饮食控制的基础上，阿卡波糖降低餐后血糖，使餐后血糖平稳，单独应用不引起低血糖。
该类药物降糖作用比较缓和，对饮食中含碳水化合物比例较高的
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我国患者效果似较西方人为明显。
此类药更多的是与其他降糖药联合应用，如与磺酰脲类、二甲双胍及胰岛素合用，使血糖得到较好的控制。
其主要的不良反应是胃肠道胀气，尤其在大剂量应用时，故应从小剂量用起。
近年来研究发现阿卡波糖有保护糖耐量减低（IGT）患者免于发生糖尿病及推迟心血管并发症发生的作用，其机制尚不清楚。 （四）噻唑烷二酮类 此类药物为过氧化物酶体增生激活受体 （PPAR-）的高度选择性的强力激动剂。
PPAR-为激素核受体的超家族，为调控基因转录的因子，这些靶基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。 现用于临床者为罗格列酮和吡格列酮。
罗格列酮和吡格列酮可以减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，改善 细胞功能从而降低糖尿病患者的血糖。
该类药不刺激内源性胰岛素分泌，单独应用很少引起低血糖。 罗格列酮单独用于糖尿病患者血糖下降较磺脲类慢，但一旦下降维持时间较久。
噻唑烷二酮类更多的是与其他抗高血糖药如二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素联合应用，以增强疗效。
近年来有不少研究提示罗格列酮有潜在的器官保护作用，可减少并发症的发生。
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