培南原料药生产GMP认证可行性实施报告

培南原料药生产GMP认证可研报告

第一章 总论 1．1．

项目名称

比阿培南原料药生产及GMP认证 1．2． 1．3．

项目建设单位及项目负责人

编制项目可行性报告单位及技术负责人

编制项目可行性报告单位 项目技术负责人 王震 1．4． 1．5．

编制依据 编制围和容

按化工部可研报告要求容编制。 1．6． 1．7． 药品名称 比阿培南 法罗培南 美罗培南 亚胺培南 多尼培南 英文名称 Biapenem CAS.NO. 120410-24-4 建设规模 500KG/Y 300kg/Y 300kg/Y 100kg/Y 300kg/Y 备注 粉针剂150/300mg/支 片剂150mg/支 粉针剂250/500mg/支 粉针剂250mg支 项目建设的必要性及意义 项目产品方案及建设规模

Faropenem 122547-49-3 Meropenem 96036-03-2 Imipenem 81129-83-1 Doripenem 148016-81-3 第二章 产品市场分析及建设规模 1、产品介绍 中文名称 比阿培南 英文名称 Biapenem

化学名 (-)-6-[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓

盐

(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-3-yl]thio-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1

,2,4]triazol-4-ium inner salt 分子式 C15H18N4O4S 分子量 350.41 CAS 120410-24-4 结构式

制剂 粉针剂

规格 150mg/支、300mg/支

原研单位 日本Lederle公司，美国氰胺公司 类别 化学药品3.1类

【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎

【知识产权状况】 专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问题。

2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的β-酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-酰胺抗生素研究领域转化。碳青霉烯类抗生素药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。一些疗效好而又副作用小的研究品种不断涌现，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem) 以及帕尼培南(panipenem) 等，经临床应用证明这些药物对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。比阿培南（Biapenem）是最新一个注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌(G+)、革兰阴性菌(G-) （包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药、并且无中枢神经系统毒性、不会诱发癫痫发作的特点，且能用于细菌性脑膜炎的治疗。本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，构效关系表

明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。与已有的碳青霉烯类抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列优点： 1、临床疗效高，有效率为88.9~93.3%。高龄者的有效率为89.9%（196/218），相比于非高龄者的有效率89.0%（178/200）并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为，轻症97.0%（32/33），中等症88.0% （176/200），重症86.8%（46/53）。 2、比已有的羧卞青霉素类药物抗菌力高。对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床效果为85.5% （47/55），细菌学效果为72.7%（40/55），这一结果与文献比较反映了比羧卞青霉素类抗菌药强的抗菌力，杀菌力及体的优良效果，本制剂的非临床特性在临床上得到反映，对于绿脓菌引起的呼吸道感染症、尿路感染症等临床上最难进行治疗的疾病，可考虑本制剂为必须抗菌药。 3、对于其他制剂（含羧卞青霉素类抗菌药）无效或效果不充分的病例，临床效果为88.8% （103/116）。 4、由肾功能相关的临床检查值异常变动的评价结果看，肾毒性较低，副作用发现率与其他羧卞青霉素类抗菌药程度相同，未见特异现象，没有痉挛出现。这些优点可以推测是由本制剂各种优良的药理作用综合作用的结果，特别是比阿培南可以不与DHP-I的安定剂或肾毒性减轻剂并用，具有比已有的羧卞青霉素类抗菌药优良特性的新药物。综上所述，研究开发本品不但在临床上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前景。 3、外有关该品的研制情况

比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名为オメガシン?或Omegacin?，规格0.3g/支，目前正在美国、欧州等多国进行III 期临床试验。研究结果表明，本品对G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离1145株，其MIC90围为0.1～3.13ug/ml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90为0.006～ 3.13μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC90为1.56μg/ml。对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南，

对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50＞ 2000mg/kg,狗静脉LD50＞1000 mg/kg。大鼠iv 300 或600mg/(kg*d)，为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30mg/ (kg*d)为期1月和20 mg/(kg*d)为期3月属于无毒性反应剂量。剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～ 200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和亚胺培南在等剂量条件下则未见肾损害。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常。比阿培南经一般药理试验未见明显不良反应。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。 Hikida等测定比阿培南对多种DHP-1（肾脱氢肽酶）的稳定性，结果表明，本品稳定性良好。临床应用比阿培南治疗270例对症病人的临床试验的结果如下表：表 比阿培南对不同适应症的临床效果适 应 症 有 效 率 例数 ％呼吸系统感染 慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓症 51/5558/63 92.792.1 尿路感染 肾盂肾炎复杂性膀胱炎 38/4475/81 86.492.6 炎

15/17 88.2

妇

科

感

染

腹腔感染腹膜子

宫

附

件

炎 10/10 100 合 计 247/270 91.5 而在安全性评价中，2323 例进行了评价，其中57 例（2.5%）具有副作用，症状主要是：出疹（1.0%）、下痢（含软便）（0.6%）等。2,262例中出现296例（13.1%，498件）临床检査值的异常变动，主要是：ALT(GPT)上升138 例（6.2%），AST （GOT）上升88 例（4.0%），嗜酸性细胞增多75 例（3.7%）等。 4、国有关该产品研究或生产使用情况据调研

国尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按《药品注册管理办法》规定，应为新药即注册分类3 (1)项。

受理号 CXHL0501522 CXHL0501521 X0408247 X0408248 药品名称 注射用比阿培南 比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 厂家 天津市炜杰科技有限公司 天津市炜杰科技有限公司 石药集团中奇制药技术（）有限公司 石药集团中奇制药技术（）有限公司 CXHL0501631 CXHL0501630 CXHL0500636 CXHL0500635 CXHL0501485 CXHL0501503 CXHL0501504 CXHL0501484 CXHL0501020 CXHL0501021 CXHL0501044 CXHL0501045 CXHL0501079 CXHL0501080 CXHL0500654 CXHL0500653 CXHL0500561 CXHL0500555 CXHL0500708 CXHL0500707 CXHL0500706 CXHL0500705 X0404110 X0404111 X0404059 X0404060 CXHL0500322 CXHL0500323 CXHL0500260 CXHL0500179 CXHL0500037 CXHL0500036 CXHL0500025 CXHL0500023 CXHL0500021 CXHL0500026 CXHL0500180 CXHL0500259 X0408519 X0408518 X0406826 X0406825 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 注射用比阿培南 比阿培南 利诚科技有限责任公司 利诚科技有限责任公司 龙南医药科技开发有限公司 龙南医药科技开发有限公司 海泰药业技术有限公司 齐都药业有限公司 齐都药业有限公司 海泰药业技术有限公司 康力元制药有限公司 康力元制药有限公司 市华美医药研究所 市华美医药研究所 鲁抗辰欣药业有限公司 鲁抗辰欣药业有限公司 市海滨制药有限公司 市海滨制药有限公司 海光应用化学研究所 海光应用化学研究所 永宁制药厂 永宁制药厂 永宁制药厂 永宁制药厂 天津市金士力药物研究开发有限公司 天津市金士力药物研究开发有限公司 赛捷医药咨询科技开发有限公司 赛捷医药咨询科技开发有限公司 上海医药科技发展有限公司 上海医药科技发展有限公司 京天生物医药科技有限公司 爱特药物研究有限公司 北京上地新世纪生物医药研究所有限公司 北京上地新世纪生物医药研究所有限公司 友邦福康药物研究所有限公司 北京福瑞康正医药技术研究所 北京福瑞康正医药技术研究所 友邦福康药物研究所有限公司 爱特药物研究有限公司 京天生物医药科技有限公司 诚创医药技术开发有限公司 诚创医药技术开发有限公司 正大天晴药业股份有限公司 正大天晴药业股份有限公司