甘草酸二铵通过上调CYP3A4拮抗雷公藤甲素诱导肝细胞
毒性
淡墨;闻镍;刘丽;李佐刚
【期刊名称】《中国新药杂志》 【年(卷),期】2015(024)012
【摘要】目的:研究雷公藤甲素(triptolide,TP)诱导的肝细胞毒性及甘草酸二铵(diammonium glycyrrhizinate,DG)保护作用的潜在机理.方法:首先利用CCK-8法测定不同浓度DG预处理48 h后对TP诱导HepG2细胞毒性的影响.然后利用活性氧(ROS)探针结合高内涵,研究不同浓度DG预处理对TP诱导肝脏ROS的影响.用ADMET Predictor(TM)软件预测TP对肝药酶(CYP3 A4)的影响,进一步利用CYP3A4诱导剂和抑制剂确证肝药酶在DG解毒中的作用.结果:经CCK-8法测定,HepG2经TP孵育l,2和4h时,IC50分别为30,20和15 μmol·L-.当HepG2经DG(10,100和1 000 μmol·L-1)预处理48 h后,再与TP共同孵育1h,IC50则分别升高至60,85和89 μmol· L-1.此外,TP诱导HepG2产生活性氧(ROS)呈现明显的剂量相关性.DG预处理48 h后可明显降低HepG2诱导ROS的能力.ADMET Predictor(TM)预测结果表明TP是CYP3A4的底物并抑制CYP3 A4的活性.用CYP3A4的诱导剂或DG预处理后,可显著性降低TP诱导ROS的能力.用CYP3 A4的抑制剂和DG预处理,进一步反证诱导CYP3A4可能是DG保护作用的机制之一.结论:本研究提示DG可以显著性降低TP对肝细胞HepG2的毒性.DG诱导CYP3A4上调在降低TP诱导肝细胞ROS起到了重要作用.
【总页数】6页(1349-1353,1357)
【关键词】雷公藤甲素;甘草酸二铵;肝毒性;活性氧;CYP3A4 【作者】淡墨;闻镍;刘丽;李佐刚
【作者单位】中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,药物非临床安全评价研究北京市重点实验室,北京100176;中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,药物非临床安全评价研究北京市重点实验室,北京100176;中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,药物非临床安全评价研究北京市重点实验室,北京100176;中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,药物非临床安全评价研究北京市重点实验室,北京100176 【正文语种】中文 【中图分类】R965.3 【相关文献】
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甘草酸二铵通过上调CYP3A4拮抗雷公藤甲素诱导肝细胞毒性
