线粒体通透性转换孔道与心肌缺血再灌注损伤
陈伟 综述 黄玮 审校
【摘 要】摘要： 心肌梗死后缺血再灌注损伤是目前临床医生面临的难题和研究热点。线粒体通透性转换孔道的开放，被认为与心肌细胞缺血再灌注损伤密切相关，是心肌缺血再灌注损伤中目前极受关注的效应器。近年来随着基因学手段的广泛应用，对于这一效应器又有了新的发现。现对线粒体通透性转换孔道结构、功能、作用机制的最新进展综述如下。 【期刊名称】心血管病学进展 【年(卷),期】2013(034)004 【总页数】4
【关键词】 线粒体通透性转换孔道；缺血再灌注损伤；心肌保护
线粒体是真核细胞重要的细胞器，它通过氧化磷酸化作用合成腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)，为细胞各种生理活动提供能量，并且有重要的病理生理学意义。近年来，随着物质生活进步，心血管疾病已成为威胁人类生命的主要原因，而心肌梗死的发病率也逐年上升。早期溶栓治疗和急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)能够挽救缺血的心肌细胞，减少梗死面积，改善心脏功能。但恢复血供可能带来缺血再灌注损伤。这一现象日益引起临床医生及科研人员的关注。目前研究提示，缺血再灌注损伤是由多种触发物、介质和效应器参与的复杂病理生理过程，其中线粒体通透性转换孔道(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)开放、细胞凋亡及坏死在心肌梗死后缺血再灌注损伤发病过程有重要作用。最近研究表明，Bendavia，一种新型化合物，通过抑制MPTP对肾脏及心脏缺血
再灌注损伤具有很好的保护作用[1]。随着最近研究的深入，虽未完全阐明其机制，但大部分研究证实缺血再灌注损伤中由于MPTP通透性增加，而导致线粒体许多功能严重障碍，从而可能启动了凋亡途径或引起细胞坏死[2]。
1 MPTP的主要组成成分及功能
较普遍的观念认为MPTP是由位于线粒体内、外膜上由多种蛋白组成的非选择性、高导电性复合孔道，主要由外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel,VDAC)、内膜的腺苷酸转移酶(adenine nucleotide translocator,ANT)、基质的亲环蛋白D(cyclophilin D,CyP-D)及其他蛋白等组成。这曾经几乎成为一个比较公认的模型，但是近来的基因学研究发现，这一模型有待进一步完善。 1.1 内膜的腺苷酸转移酶
ANT位于线粒体的内膜，能介导腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)和ATP的交换，将ATP转运到细胞质中。较早发现的ANT有三种形式：ANT1、ANT2、ANT3。它们分别是由不同受调控的核基因所编码，有较大同源性。这些基因在哺乳动物组织中的表达模式相似，其中ANT1、ANT2主要表达于小鼠组织中，ANT3主要表达于人类的组织中。其中，ANT1分布较多的组织是横纹肌，ANT2较为广泛。研究者报道了新发现的ANT4，不过仅仅局限于小鼠睾丸组织[3]。哺乳动物ANT基因家族的组织特异性表达，为依赖于氧化磷酸化的组织分化提供了分子基础。ANT具有两种构象：C构象和M构象。ANT就是通过两种构象相互转变来转运腺苷酸的。在C构象中，ANT与核苷酸结合的亲水环朝外,面向细胞质；而M构象的ANT，该亲水环则朝里,面向线粒体的基质。
虽然通过许多药理学手段抑制ANT，如应用米酵菌酸、苍术苷等，可以影响
MPTP的通透性。但是基因学研究却得出了截然不同的结果，将小鼠的所有ANT基因敲除后，缺乏ANT蛋白的线粒体在外界刺激下仍能改变膜的渗透性，导致细胞色素C的释放。这无疑动摇了ANT是MPTP必需成分的观点。 1.2 外膜的VDAC
VDAC位于线粒体外膜，是由16个β折叠片折叠而成。VDAC在电压低于30 mV的时候，分离的VDAC插入到脂质体后能形成直径为4 nm的孔，电导系数较大，此时的孔具有阴离子选择性；当电压高于30 mV时，孔的直径减小到2 nm，电导系数也减小，变成了阳离子选择性。VDAC在细胞内主要存在形式有VDAC1、VDAC2、VDAC3三种基因产物，三种形式在结构及功能方面有高度同源性。VDAC和ANT的C构象结合后会发生构象变化，从而影响MPTP的开放。
很长一段时间内，研究者认为VDAC是MPTP的重要成分，VDAC的抑制剂或者封闭抗体在体外实验中能抑制MPTP的开放，但是这些试剂的特异性并不确定。Krauskopf等[4]的研究团队通过基因学手段发现，缺乏VDAC1的线粒体，同正常线粒体一样，在缺血再灌注损伤中仍能对环孢霉素产生相同的反应。其他研究者进一步研究发现[5]，缺乏3种VDAC的细胞，仍有明显的缺血再灌注损伤，表明VDAC不能证实为MPTP的必需组成成分。 1.3 CyP-D
CyP-D是一种与蛋白质合成后折叠和输送有关的肽酰-脯氨酰-顺反异构酶。肽酰-脯氨酰-顺反异构酶由Ca2+触发并与ANT结合，此过程可被腺嘌呤核苷酸所抑制。CyP-D是免疫抑制药环孢素(cyclosporin A,CSA)在细胞内的结合蛋白,CSA通过和CyP-D结合来阻遏孔的开放。目前，CyP-D的病理生理学地位
线粒体通透性转换孔道与心肌缺血再灌注损伤
