2024《ASCO晚期肝细胞癌系统治疗指南》解读（全文）
摘要
2024年11月16日，Journal of Clinical Oncology在线全文发表了《美国临床肿瘤学会晚期肝细胞癌系统治疗指南》，对2007年1月1日至2024年5月15日已发表的关于晚期肝细胞癌系统治疗的9项Ⅲ期随机对照试验进行了系统回顾，依据随机对照试验的结果对晚期肝细胞癌患者的一线和二线系统治疗进行了推荐。本文就该指南的一些特点进行解读。
2024年11月16日，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）在Journal of Clinical Oncology在线全文发表了《ASCO晚期肝细胞癌系统治疗指南》[1]（以下简称ASCO指南），本文就ASCO指南的一些特点进行解读。
近年来，晚期肝细胞癌（hepatocellular carcin-oma，HCC）的系统治疗取得了一系列进展，除索拉非尼之外的多种靶向药物相继问世，多种免疫治疗药物获批，靶向治疗联合免疫治疗为晚期HCC患者带来了进一步的生存获益。在系统治疗方面，晚期HCC患者较10年前有了更多的选择。而如何在这些治疗中为肝癌一线和二线治疗做出最佳选择，是ASCO指南希望帮助临床医生解决的问题。
ASCO指南遵从最佳证据原则，收集自2007年1月1日至2024年5月15日发表的9项Ⅲ期随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），通过包括1例患者代表在内的多学科专家小组，将各种治疗的推荐级别，按专家推荐级别分为“基于证据的”或“非正式共识”；“利大于弊”或“可能利大于弊”；按证据质量分为“高”“中-高”“中”“中-低”和“低”；按推荐强度分为“强”和“弱”进行推荐，尽可能将治疗选择做到最严谨化。 01 一线治疗
一线治疗推荐目前基于4项临床研究：索拉非尼对比安慰剂的SHARP研究和ORIENTAL研究，仑伐替尼对比索拉非尼的REFLECT研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T＋A”方案）对比索拉非尼的IMbrave150研究[2-5]。
1.1 “T＋A”方案｜推荐级别：基于证据的；利大于弊；证据质量：中-高；推荐强度：强
“T＋A”方案可作为大多数肝功能Child-Pugh A级，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力活动状态（performance status，PS）评分0～1分的晚期HCC患者的首选方案，若合并食管胃底静脉曲张，需先进行处理。
由于贝伐珠单抗有导致出血的风险，建议合并门静脉高压的晚期HCC患者谨慎使用。为了进一步规避出血风险，治疗前6个月内要求对患者进行胃镜检查，以明确食管胃底血管状况，必要时需接受食管胃底静脉曲张治疗。对于此前已经诊断为食管胃底静脉曲张并在接受治疗（如规范的非选择性β受体阻滞剂），或既往被明确诊断为食管胃底静脉出血风险较低的患者，仍然推荐在接受“T＋A”方案治疗前再次进行胃镜检查。
由于证实“T＋A”方案疗效的IMbrave150研究排除了既往合并心肌梗死/脑卒中、自身免疫病、使用抗凝剂、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）/丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）混合感染的患者，因此，专家组针对这部分患者采用“T＋A”方案则持保留态度。
推荐依据：
IMbrave150研究：“T＋A”方案对比索拉非尼｜达到主要终点
IMbrave150研究[2]中336例患者接受“T＋A”方案治疗（干预组），165例患者接受索拉非尼治疗（索拉非尼组）。所有患者治疗前均行食管胃底静脉曲张筛查，其中26%的患者基线存在食管胃底静脉曲张，干预组中11%的患者和对照组中14%的患者接受了食管胃底静脉曲张治疗。约50%的患者既往接受过HCC的局部治疗。结果显示，干预组患者总生存（overall survival，OS）时间较索拉非尼组显著延长（未达到∶13.2个月；HR＝0.58，95%CI：0.42～0.79），PFS和ORR亦显著改善（表1）。
“T＋A”方案与索拉非尼的3～4级不良事件包括手足皮肤反应（hand-foot skin reaction，HFSR）（0∶8%）、腹泻（2%∶5%）和高血压（15%∶12%）等。“T＋A”方案较索拉非尼明显延缓了患者生活质量恶化时间（11.2个月∶3.6个月）。此外，干预组中抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）阴性患者具有更好的生存获益。 图片
1.2 索拉非尼或仑伐替尼｜推荐级别：基于证据的；利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强
对于肝功能Child-Pugh A级，ECOG PS评分0～1分，但对“T＋A”方案中任一药物有使用禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼为首选方案。
鉴于REFLECT研究排除了肿瘤负荷高、肝脏肿瘤体积≥肝脏体积50%，以及门静脉主干癌栓的患者，因此缺乏这部分患者的高级别数据。
一些真实世界研究和观察性研究结果表明：肝功能Child-Pugh B级患者索拉非尼的不良反应发生率与肝功能Child-Pugh A级患者相近，但OS时间相对较短、停药比率相对较高。鉴于以上因素，几乎所有RCT纳入的均为肝功能Child-Pugh A级患者，专家组认为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhi-bitors，TKIs）对于肝硬化失代偿期的患者疗效相对较差，因此使用TKIs时应综合考虑上述因素。
在索拉非尼或仑伐替尼的选择方面，从临床研究的数据比较中，可以有以下考虑：
一些荟萃分析结果表明索拉非尼能够为HCV感染患者带来更多临床获益，尤其相较于HBV感染患者。REFLECT研究结果提示对于HBV感染患者，仑伐替尼对比索拉非尼具有延长OS时间的趋势（未达统计学差异）。 RCT表明使用索拉非尼和仑伐替尼的患者OS时间相当，但仑伐替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存（progress free survive，PFS）优于索拉非尼；总体而言，索拉非尼药物反应率并不高，但能有效延长至影像学进展时间和肿瘤稳定时间。生活质量评分表明仑伐替尼相较于索拉非尼能延缓病情恶化出现时间。
2种TKIs不良反应类似，但是仑伐替尼所致高血压发生率更高，索拉非尼更易导致HFSR的发生。
索拉非尼的药物专利期到期，可能有更优的成本效益比。
推荐依据（1）：
SHARP研究、ORIENTAL研究：索拉非尼对比安慰剂｜达到主要终点
SHARP研究[3]（表2）纳入了602例主要来自欧洲和大洋洲中心（88%）的晚期HCC患者，中期分析发现索拉非尼具有显著的OS优势后，研究提前终止。ORIENTAL研究[4]（271例，表3）用以确认SHARP研究在亚洲人群（中国、韩国）中的疗效，该研究大多数患者为HBV感染者（索
拉非尼组∶安慰剂组：71%∶78%）。
两项研究均显示与安慰剂相比，索拉非尼显著延长OS时间；两项研究的风险比（hazard ratio，HR）相似（HR＝0.69，95%CI：0.55～0.87；HR＝0.68，95%CI：0.50～0.93）。同时，索拉非尼在延长至影像学进展时间和肿瘤稳定时间方面具有显著优势，但至症状进展时间与安慰剂组对比差异无统计学意义。ORIENTAL研究中两组患者中位OS时间均短于SHARP研究，可能与患者特征有关。两项研究的不良反应相似，索拉非尼常见不良反应包括HFSR、腹泻、脱发、疲劳、皮疹或脱皮、高血压和食欲下降等。
推荐依据（2）：
REFLECT研究：仑伐替尼对比索拉非尼｜达到主要终点
2024年，Kudo等[5]发表了REFLECT这项全球多中心RCT，对晚期HCC初治患者进行仑伐替尼和索拉非尼的非劣效性比较。研究纳入了954例患者（33%欧美患者，67%亚太患者），50%肝脏受累及门脉主干癌栓的患者被排除入组。结果显示主要研究终点OS时间（13.6个月∶12.3个月）比较差异无统计学意义，证明了仑伐替尼的非劣效性。但仑伐替尼组患者具有更长的PFS时间和更高的ORR（表4）。仑伐替尼与索拉非尼的主要不良反应包括HFSR（≥3级：3.3%∶11.0%）、腹泻（任何级别：39%∶46%）和高血压（≥3级：3.23%∶14.00%）等。仑伐替尼组患者更有可
能因不良反应而停止治疗[相对风险（relative risk，RR）＝1.46，95%CI：1.01～2.10]。
未纳入推荐的依据：
CheckMate 459研究：纳武利尤单抗对比索拉非尼｜未达主要终点
CheckMate 459研究[6]共入组743例患者，分别接受纳武利尤单抗（240 mg，每2周1次）或索拉非尼（400 mg，每日2次）治疗。摘要结果显示，主要研究终点OS未达到预定阈值（HR＝0.84，P＝0.0419），最低随访22.8个月的OS HR为0.85（95%CI：0.72～1.02，P＝0.0752）。两组患者治疗相关的3～4级不良反应发生率分别为22%和49%。 0２ 二线治疗
2.1 “T＋A”方案一线治疗进展后，二线治疗采用TKIs｜推荐级别：非正式共识；可能利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱
“T＋A”方案一线治疗进展后，可以考虑索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼4种TKIs。
目前对于“T＋A”方案一线治疗进展后使用TKIs能否获益，缺乏高水平的
临床研究证据，这一推荐是基于专家组的建议。二线TKIs可首先考虑索拉非尼或仑伐替尼；卡博替尼[7]和瑞戈非尼[8]也是可选择的药物。
迄今为止，二线治疗的临床研究仅在索拉非尼治疗后进行过评估。在仑伐替尼或“T＋A”方案一线治疗后，未对二线治疗方案进行临床研究评估。专家组认为，索拉非尼治疗后的数据可以谨慎地外推到接受仑伐替尼一线治疗的患者，因为2种药物都是TKIs。专家组还同意，由于作用机制不同，“T＋A”方案一线治疗后可采用TKIs进行二线治疗。
推荐依据（1）：
CELESTIAL研究：卡博替尼对比安慰剂｜达到主要终点
CELESTIAL研究[7]纳入707例晚期HCC患者，其中71%～73%接受过索拉非尼治疗，26%～28%接受过其他2种以上系统治疗，85%的患者存在大血管侵犯或肝外转移。结果显示，卡博替尼相对于安慰剂显著延长了OS时间（10.2个月∶8.0个月），其他研究终点包括PFS、DCR和ORR均显著改善（表5）。卡博替尼组中18例患者达到疾病部分缓解（partial response，PR），安慰剂组中1例患者达到CR；两组均无完全缓解（complete response，CR）病例。3/4级不良反应包括高血压（16%∶2%）、谷草转氨酶升高（12%∶7%）、HFSR（17%∶0）、疲劳（10%∶4%）和腹泻（10%∶2%）。
推荐依据（2）：
RESORCE研究：瑞戈非尼对比安慰剂｜达到主要终点
RESORCE研究[8]入组了573例既往索拉非尼耐受且进展的晚期HCC患者，结果显示瑞戈非尼较安慰剂显著延长了OS时间（10.6个月∶7.6个月），其他终点包括PFS、DCR和ORR均显著改善（表6）。自索拉非尼序贯至瑞戈非尼的OS时间为28个月（序贯安慰剂组为19.2个月）。常见的不良反应包括高血压（15%∶5%）、HFSR（13%∶1%）、疲劳（9%∶5%）和腹泻（3%∶0）。
2.2 索拉非尼或仑伐替尼一线治疗后，二线可选择另一种TKIs（卡博替尼或瑞戈非尼），雷莫芦单抗[甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）≥400 ng/ml]或“T＋A”方案（如一线治疗未选择）｜推荐级别：非正式共识；可能利大于弊；证据质量：中-低；推荐强度：弱
瑞戈非尼与索拉非尼的分子结构高度类似，但瑞戈非尼药物毒性可能更强，建议选择瑞戈非尼的患者需满足肝功能Child-Pugh A级，且既往口服400 mg索拉非尼≥20 d可耐受的条件。
对于索拉非尼或其他既往系统治疗耐受或难治性的患者，可以选择卡博替尼。
雷莫芦单抗[8]二线方案能为索拉非尼耐药/无法耐受，且AFP≥400 ng/ml的晚期HCC患者带来生存获益。
推荐依据：
REACH-2研究：雷莫芦单抗对比安慰剂｜达到主要终点
2015年发表的REACH研究表明，雷莫芦单抗相较安慰剂未能改善OS，但亚组分析显示肝外转移和AFP≥400 ng/ml的患者有生存获益。REACH-2研究[9]纳入292例AFP≥400 ng/ml的索拉非尼经治晚期HCC患者（83%为索拉非尼治疗后疾病进展，17%为索拉非尼毒性不耐受），其中197例接受雷莫芦单抗治疗，95例接受安慰剂治疗。结果显示，雷莫芦单抗显著延长了OS和PFS时间，但两组患者ORR比较差异无统计学意义（表7）。REACH和REACH-2研究数据汇总显示，雷莫芦单抗常见的不良反应包括高血压（13%）和低钠血症（5%）。
2.3 对于索拉非尼或仑伐替尼一线治疗后，二线帕博利珠单抗/纳武利尤单抗对合适的人群是合理的选择｜推荐级别：非正式共识；可能利大于弊；证据质量：低-中；推荐强度：弱
由于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在二线治疗中缺乏Ⅲ期RCT，既往基于Ⅱ期单臂研究数据已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）有条件地批准[10,11]，但最新的关于以上两药的
Ⅲ期RCT结果均未达到主要研究终点[6,12]。专家组认为帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC的二线治疗中应用是合理的。特别推荐用于由于体力状况差不能耐受TKIs，或对TKIs有禁忌证的患者。但需注意对致死性不良反应的监控和管理。
推荐依据：
KEYNOTE-240研究：帕博利珠单抗对比安慰剂｜未达主要终点
413例一线索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期HCC患者，二线给予帕博利珠单抗或安慰剂治疗[12]，入组排除门静脉主干、下腔静脉和心脏受累的患者（表8）。研究设置双终点。结果显示，两组患者的OS时间分别为13.9个月和10.6个月，但遗憾的是HR未达到显著性水平。OS和PFS的P（0.0238和0.0022）均未达到预设水平（0.0174和0.0020）。但ORR在帕博利珠单抗组显著提高（RR＝4.13；95%CI：1.82～9.38）。两组患者常见的3～4级不良反应包括谷草转氨酶升高（13.3%∶7.5%）、血胆红素升高（7.5%∶5.2%）、谷丙转氨酶升高（6.1%∶3.0%）和贫血（3.9%∶9.0%）。
最近，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为二线治疗已得到美国FDA加速批准[13]，该组合的应答率高达33%。但鉴于以上数据为Ⅰ/Ⅱ期临床研究（CheckMate 040）的亚组数据，故未作为纳入标准写入ASCO指南推荐中。
0３ 三线治疗
在专家组的推荐中，未对三线治疗提供正式的推荐。基于CELESTIAL研究中有27%的入组患者为三线治疗，美国FDA批准卡博替尼可用于晚期HCC患者的二线和三线治疗，但该亚组的主要终点OS未达到检验效能。专家组指出，对于肝功能Child-Pugh A级且PS评分良好的患者，三线治疗方案可考虑多学科综合治疗。 0４ 讨论
近年来，晚期HCC可选的系统治疗药物逐渐增多，如何在数种治疗中做出合适的选择并进行合理的排布，是指南希望解决的问题。指南基于最严谨的证据级别，对不同HCC患者的特征进行个体化推荐，兼顾规范性和可操作性，为临床工作者提供了可具体实施的操作指南。
与《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2024》相比，ASCO指南有一些不同。首先，从治疗的可及性而言，卡博替尼尚未在我国上市；数种免疫治疗药物（阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗）中，除阿替利珠单抗已被国家药品监督管理局批准肝癌适应证外，其他3种均尚未在中国批准适应证，亦不在医保报销范围。而随着中国创
新药物不断研发，有多种靶向治疗药物（多纳非尼[14]、阿帕替尼[15]）和免疫检查点抑制剂（卡瑞利珠单抗[16]）通过Ⅲ期RCT并取得阳性结果，被批准或即将批准肝癌适应证。卡瑞利珠单抗有望2024年进入国家医保目录。以奥沙利铂为主的系统化疗，更是因其医保覆盖，治疗成本效益比极优，多年来为晚期肝癌患者带来可观的获益。其次，由于HCC的病因学不同，我国的指南着重于HBV的监测和管理，为HBV相关HCC的病毒治疗和监控提供了详尽的方案。
未来，期望更多的高级别临床研究证据来充实ASCO指南以及我国的肝癌指南，为肝癌患者提供更多、更个体化的治疗方案，包括：局部治疗和系统治疗相结合，以生物标志物为导向的治疗选择，中晚期HCC患者系统治疗获益后的二次分层转化，免疫治疗在辅助/新辅助治疗中的应用等。当然，对基础肝病的全程管理，对系统治疗过程中复杂多变的毒性鉴别和处理，系统治疗框架下多学科诊疗团队的建设，以及患者教育/沟通的管理，是保证进一步改善HCC患者生存的前提条件。
2024《ASCO晚期肝细胞癌系统治疗指南》解读(全文)
