《三类新药苯甲酸阿格列汀绿色合成工艺及新晶型的
研究》项目总结报告
一、项目概况
1.1项目名称：三类新药苯甲酸阿格列汀绿色合成工艺及新晶型的研究 1.2立项时间：2015-04 1.3项目编号：BY2015070-09
1.4项目负责人：孙柏旺（13645180627） 1.5合作企业：常州四药制药有限公司 1.6经费情况：省拨款30W，自筹15W 1.7主要研究内容：
苯甲酸阿格列汀原料药的制备。根据原研专利进行反应条件的优化，实现原料药的收率及纯度达到工业化的要求。
苯甲酸阿格列汀绿色合成工艺路线的开发，实现反应条件温和，操作简单易行，工业三废的排放达到国家标准。
研究阿格列汀，苯甲酸阿格列汀及其他盐型的多晶型。
研究所得到的阿格列汀系列多晶型的药学性质并筛选出最适合的晶型。
二、项目实施情况
序号 1 时间 2015.07 – 2015.12 考核指标 1）苯甲酸阿格列汀相关研究资料的文献综述;2）挑选数条合适路线，就反应体系、反应时间、反应后处理的难易程度进行考察，筛选出合适的路线。 2 2016.01 – 2016.06 将筛选出的路线进行工艺优化，并针对中试放大进行条件考察，通过液相纯度，手性纯度等关键数据来确定最适合的合成路线以及工艺参数。 3 2016.07 – 2016.12 按照之前摸索的最佳处方进行放大试验，并进行工艺验证。 4 2017.01 – 2017.06 1）通过不同的溶剂体系，不同的物料配比，以及不同的结晶方法通过粉末衍射和单晶衍射对盐型进行表征。对其关键性能指标比如溶解度，稳定性性等进行表征。 2）整理相关资料，完成结题工作。
项目已经完成，达到了合同要求的各项指标，经费执行符合合同的预算。
三、项目技术情况
3.1研究方法及技术路线 3.1.1 研究方法
以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料的亲核取代反应，得到重要中间体1，然后再以此为原料经过第二次取代反应得到BOC保护的阿格列汀，再通过脱BOC，和苯甲酸成盐，得到苯甲酸阿格列汀终产品。
第一步亲核取代反应：通过尝试不同的体系，考察反应溶剂体系对产物溶解性以及反应温度对反应进程的影像；考察不同的有机碱（三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，叔丁醇钾等）和无机碱（碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠）对反应的催化效果；考察不同的后处理方法，柱层析、打浆，重结晶等方法对反应收率以及纯度的影响。
第二步亲核取代反应：以2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈作为起始原料，通过考察不同的有机碱对反应的催化效果以及考察不同的后处理方法对反应的收率，纯度（包括光学纯度）的影响。
第三步脱BOC保护：通过考察不同的体系，包括三氟乙酸/二氯甲烷体系，盐酸/乙醚等常用的脱BOC的体系来考察，反应时间，反应温度，以及后处理的难易程度对工艺开发的影响。
第四步：苯甲酸阿格列汀成盐工艺：通过考察阿格列汀以及苯甲酸在有机溶剂的溶解度，选择一种或几种有机溶剂的混合体系使之达到对苯甲酸阿格列汀溶解效果差，对阿格列汀和苯甲酸有较高溶解度的体系，通过这样的体系选择，可以获得纯度尤其是光学纯度符合要求的原料药。
制备光学纯度符合要求的(R)-3-Boc-氨基哌啶：通过文献调研，(R)-3-Boc-氨基哌啶的合成方法主要有两种方法，手性催化加氢，以及拆分的方法。不对称的加氢反应，主要通过考察不同的金属催化剂，不同的手性配体，以及加氢温度，压力等因素来考察不对称还原的效果。拆分的方法通过考察不同的拆分试剂，不同的溶剂体系，温度以及搅拌速度等因素来考察拆分效果，需要对反应收率，光学纯度及操作难易程度进行综合性评价 阿格列汀自由碱及其盐的多晶型研究
1）用实验室常用溶剂，如甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，异丙醇等对阿格列汀自由碱进行晶体培养，单晶衍射确定其晶型，并对各种自由碱晶体的溶解度，稳定性及相互转化关系进行综合考察。
2）选用各种无机酸及有机酸，如盐酸、硫酸、琥珀酸等与阿格列汀自由碱形成盐或者共晶，并用相同方法对其盐类进行晶型培养，单晶衍射确定其晶型，或者用粉末衍射的方法进行确认，对各种盐或者共晶的溶解度，稳定性及相互转化关系进行综合考察。
3.1.2 技术路线
1）工艺开发：在对苯甲酸阿格列汀原研公司的专利，以及相关的合成文献中，筛选出几条路线，通过实验室小试对反应体系，反应时间，反应后处理的难易程度，以及是否适合中试放大进行考察，并通过液相纯度，手性纯度等关键数据来确定最适合的合成路线以及工艺参数。
2）按照前面摸索的最佳处方进行放大试验，并进行工艺验证。
3）阿格列汀自由碱及其盐的多晶型研究：通过不同的溶剂体系，不同的物料配比，以及不同的结晶方法通过粉末衍射和单晶衍射对盐型进行表征。对其关键性能指标比如溶解度，稳定性性等进行表征。
3.2重点解决的关键性技术问题
（1）苯甲酸阿格列汀原料药合成工艺
①开发出了一条适合于苯甲酸阿格列汀两步亲核取代反应的绿色环保的工艺路线，反应每一步收率都达到了85％以上。
②手性中间体(R)-3-Boc-氨基哌啶的合成工艺开发，满足了ee值大于99.5%，符合国内药用中间体的使用要求。
③成盐工艺改进后，终产品的纯度达到99.5%，未知杂质不大于0.1%。 （2）通过不同的结晶工艺，筛选52种不同的酸和阿格列汀碱基的成盐情况，通过一系列的评价手段，优选了对甲基苯甲酸和对硝基苯甲酸的阿格列汀的新盐型。
3.3项目的突破性进展己创新点
（1）本项目在坚持绿色安全的理念下，开发出了一种具有自主知识产权的苯甲酸阿格列汀原料药工业化合成方法，符合国内原料药的申报要求，并且实现了尽可能少的工业三废。
（2）药物晶型的研究对药物早期研究与开发具有重要意义，项目系统性地对阿格列汀与52种不同酸形成的盐，进行了晶型和药学研究，通过一系列的表征及体外溶出的测试，优选了对甲基苯甲酸阿格列汀，作为后续研究和开发的对象，为避开化合物专利保护打下了坚实的基础。
（3）本项目所制备的苯甲酸阿格列汀纯度很高，样品的实测值>99.8%，可减少患者不良反应发生的几率。
四、合同任务指标完成情况
4.1苯甲酸阿格列汀合成路线的文献调研：提供相应的文献资料，目前该项条款已经完成，向常州四药提交了相应的文献资料。
4.2 苯甲酸阿格列汀合成工艺研究：提供苯甲酸阿格列汀的实验室合成工艺研究方案，目前该条款已经完成，向常州四药提交了相应的实验资料。
4.3 完成了对阿格列汀的新盐型的筛选工作，并优选了新的盐型供后续开发使用。
4.4 苯甲酸阿格列汀的工艺验证：提供100克级苯甲酸阿格列汀实验室合成工艺，路线的总收率不低于80%，产品的纯度大于99.5%，单杂小于0.1%，符合CFDA规定的原料药的一般要求，并且能够实现工业化，目前该条款已经完成，协助常州四药完成了苯甲酸阿格列汀的工艺验证及新药的申报工作，该项目已经申报至国家食品药品监督管理局。
4.5 该项目申请专利一篇，发表SCI论文两篇，培养了一名博士，两名硕士。
江苏省科技计划项目验收材料
