阿尔茨海默病的动物模型制备及药物治疗
靳 淼 安红梅
【摘 要】【摘要】 本文综述了近年来阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的动物模型制备及药物治疗的研究进展。根据AD发病机制的研究，概括了AD动物模型制备的种类，指出目前还缺乏能全面复制病因、病理改变的AD疾病模型。在AD的治疗中，总结了目前的药物治疗种类，提出针对Aβ和Tau蛋白的治疗仍是AD治疗研究热点，中医药在AD治疗中也起到了一定作用，并显示出良好的应用前景。 【期刊名称】神经药理学报 【年(卷),期】2011(001)006 【总页数】9
【关键词】【关键词】 阿尔茨海默病；动物模型；药物治疗；中医药
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）目前已经成为继心脏病、肿瘤、脑卒中后第四位引起成人死亡的疾病［1］。随着社会人口老龄化的迅猛发展，老年人在人群中的比重越来越大，AD已经成为一个不可忽视的卫生和社会问题。医学界对AD的研究日益深入，取得了很大的进展，本文主要就AD的动物模型制备及药物治疗研究进行综述及讨论。
1 AD的概况
AD是由包括遗传因素、慢性感染、免疫缺陷和环境毒素等多种原因引起的神经退行性疾病。临床表现为进行性精神状态衰退，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模糊等。患者通常在发病后5～6年内死于继发感染和全身衰竭。Zhang等在北京、上海、成都、西安4个主要
城市对55岁及以上老年人进行AD患病率调查，结果表明65岁以上老年人AD患病率男性为3.4%，女性为7.7%，总患病率为5.6%，且AD已成为主要的痴呆类型［2］。洪震等的一项前瞻性研究结果显示AD导致死亡的相对危险度为 1.71%［3］。
2 AD的模型研究
对于疾病的研究，最为重要的是能够全面的复制其病因、病理机制、病理改变的疾病模型。AD的发病机制复杂，目前有Aβ淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白过度磷酸化学说、神经血管功能的衰退学说、胆碱能学说、基因突变学说、神经细胞凋亡学说、免疫异常学说、氧化应激学说、炎性反应学说等，前两种学说在神经细胞退行性变性中起重要作用［4］。根据AD的发病机制，目前AD的动物模型制备主要集中在以下几个方面： 2.1 以衰老为基础的AD动物模型
AD发生于老年人，衰老是AD肯定的危险因素。此类模型是以衰老作为AD发病基础，通过各种方法促进动物的衰老（包括自然衰老）来达到制作AD动物模型的目的。此模型动物的行为损害与老年人和AD患者的认知损害相似，同时还可出现某些相应的脑组织病理改变。一般包括以下3种类型：自然衰老认知障碍AD动物模型、快速老化小鼠动物模型和D-半乳糖诱导的亚急性衰老模型。D-半乳糖衰老模型是我国学者基于衰老的代谢学说而复制的衰老模型［5］。模型动物表现出学习记忆能力下降，行动迟缓，毛发稀疏等老化征象；皮质神经元中细胞器减少，线粒体膨胀呈空泡样变性，粗面内质网脱颗粒，蛋白质合成减少，神经元丢失，这与老年动物的表现也一致。 2.2 Aβ诱发的AD动物模型
目前虽然关于AD确切的发病机制并不十分确定，但普遍认为：过量的Aβ的产生和聚集是老年斑（senile plaque，SP）的主要成分，并参与神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）的形成，也是 AD 重要的病理学特征［6］ 。脑内急性注射Aβ可使动物产生与AD相似的行为障碍和记忆缺损症状，并出现Aβ沉积。所以目前急性注射Aβ是一种较好的制备AD动物模型的方法［7-8］。但该模型也有不足之处：其对动物导入Aβ的同时，注射本身将对脑组织形成局灶穿透性损伤；而且大量的Aβ聚集在注射位点局部而不是弥散地分布到脑内［9］。 2.3 转基因小鼠模型
转基因动物模型是在遗传学基础上建立起来的，使外源性基因在染色体基因组中表达并遗传给后代，后代动物过多地表达该基因后将引起AD相关的病理学改变。AD转基因动物模型目前主要有APP转基因模型、PS转基因模型、ApoE4转基因模型、Tau蛋白转基因模型、双重和三重转基因模型等。转基因动物模型的最大优点是模拟了AD样神经病理特征，而且APP/PS/Tau三重转基因模型在生化和形态学特征方面与人类AD患者也有很好的关联性［10］，但是转基因动物也存在难以重复、外源性基因表达不稳定、繁殖能力低、抗病能力差和成本昂贵等不足。迄今为止，还没有一种转基因动物模型能模拟AD的所有病理特征，希望随着基因工程的发展，技术的不断完善，能够克服其不足，给AD的研究提供规范、统一的动物模型。 2.4 以胆碱能学说为基础的AD动物模型
现已确认胆碱能系统的活性与人的学习记忆等认知活动过程密切相关。哺乳动物脑内基底前脑胆碱神经元、海马和皮层及它们之间的通路是学习记忆功能的
阿尔茨海默病的动物模型制备及药物治疗
