肿瘤的细胞治疗的研究现状及临床应用
张晶， 任秀宝*
【摘 要】[摘要] 本文通过对文献检索和归纳总结，介绍了抗肿瘤治疗中细胞治疗的研究及发展现状及其在临床中的应用。细胞治疗是目前肿瘤生物治疗领域研究的热点，并且国内和国际已经完成了多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，部分已经完成了Ⅲ期临床试验。随着研究的深入，细胞治疗将发挥更重要的作用，得到更广泛的认识和肯定。 【期刊名称】药品评价 【年(卷),期】2012(009)005 【总页数】4
【关键词】[关键词] 肿瘤；细胞治疗；生物治疗
肿瘤的细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂分离、体外激活并回输患者自身或者同种异体的肿瘤特异性或者非特异性杀伤细胞的一种治疗方法。与传统的肿瘤治疗方法相比较，其目的不仅仅是直接发挥抗肿瘤作用，而是更加专注于纠正机体的细胞免疫功能低下，促进宿主抗肿瘤免疫功能。本文将主要介绍肿瘤细胞免疫治疗，包括细胞性肿瘤疫苗治疗和过继性细胞免疫治疗。
1 细胞性肿瘤疫苗
疫苗在抗微生物免疫中取得的巨大成功使得人们开始考虑是否可以用同样的思路来治疗肿瘤。肿瘤疫苗的形式主要有细胞性疫苗、可溶性抗原疫苗和基因疫苗三大类。这里主要介绍细胞性疫苗。细胞性疫苗包括肿瘤细胞疫苗和树突状
细胞(Dendritic cell, DC)疫苗。 1.1 肿瘤细胞疫苗
肿瘤细胞疫苗是将完整的肿瘤细胞经物理(如紫外线、放射性核素照射、热灭活等)或化学方法(如戊二醛、β-榄香烯等)处理以及基因修饰(如细胞因子、基因转染等)后接种于患者。单独使用自体或异体的肿瘤细胞难以产生足够强度的免疫应答，免疫佐剂的使用极大地改善了这种情况，如弗氏完全佐剂、新城鸡瘟病毒、卡介苗、明矾和短小棒状杆菌等。
由于肿瘤细胞缺乏主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子和B7复合刺激分子，不能分泌增强机体免疫力的细胞因子；所以，自体或异体的肿瘤细胞疫苗刺激免疫反应的作用还是十分有限的。随着基因工程的发展，人们开始对肿瘤细胞进行基因修饰，将编码免疫共刺激分子如CD80、CD86的基因，导入肿瘤细胞中，为T细胞活化提供第二信号，有效地抑制了肿瘤细胞的外周免疫耐受性[3]。近年来，也有学者将编码一些细胞因子如白细胞介素-2(Interleukin-2, IL-2)、IL-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocytc Macrohage Colony Stimulatihy Factor, GM-CSF)的基因导入肿瘤细胞，期望通过细胞因子的表达，改善肿瘤组织局部免疫微环境，增强T细胞的抗肿瘤免疫效应。临床前的研究认为，GM-CSF基因修饰的肿瘤疫苗是基因修饰策略较好的选择[4]。GM-CSF转导疫苗后成为GVAX系列肿瘤疫苗，研究者对GVAX肿瘤疫苗进行了大量的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其中包括黑色素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌和肾癌等[1-5]。
1.2 DC细胞疫苗
有效的抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxicity T Lymphocyte, CTL)应答需
要专职抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells, APC)来激活。目前认为DC是体内功能最强的APC。因此DC作为高效的专职性APC，在肿瘤免疫治疗中发挥重要的作用。DC疫苗主要有直接应用的DC疫苗和基因修饰的DC疫苗两种形式。
1.2.1 直接应用的DC疫苗 直接应用DC疫苗是在体外将DC扩增并同时用肿瘤抗原致敏DC，使其分化成熟，然后将这种功能正常且携带相应肿瘤抗原的DC回输体内。常用于致敏DC的肿瘤抗原包括：灭活的肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物、洗脱肽、肿瘤mRNA、肿瘤DNA和人工合成的肿瘤抗原肽等。这种DC肿瘤疫苗既可作为单一肿瘤抗原的载体，又可作为多种肿瘤抗原乃至整个肿瘤细胞抗原的载体(如肿瘤细胞裂解物和肿瘤细胞酸洗脱物等)。
2010年4月29日，FDA批准了首个癌症治疗疫苗Provenge(Sipuleucel T)用于晚期前列腺癌的治疗，使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。 Provenge疫苗主要由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的DC构成[6]。
1.2.2 基因修饰的DC疫苗 随着分子生物学的发展，基因工程技术被用于DC疫苗的研究。通过基因重组技术，用逆转录病毒、腺病毒等载体将外源性目的基因转染到DC中，改变DC的性能，然后将修饰后的DC回输体内。目前，基因修饰DC表达的分子包括肿瘤相关抗原[7, 8]、共刺激分子及细胞因子等[9, 10]，部分研究已经进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验[10]。
2 过继性细胞免疫治疗
过继性细胞免疫治疗是经体外刺激培养淋巴细胞后过继回输给肿瘤患者，进行
肿瘤的细胞治疗的研究现状及临床应用
