5-HT3受体拮抗剂及其相关药物 （昂丹司琼和托烷司琼）
一、简介
呕吐( Vomiting ) 是一种复杂和本能的反射, 诱因源自两大方面： 脏器功能失调, 如新生儿多见于颅内出血、2 周内婴儿可考虑消化道闭塞或狭
窄、6 月~ 1 岁幼儿应考虑肠套迭、2 岁以下应注意腹泻、青年人频发于溃疡病或幽门梗阻、生殖期妇女如频繁呕吐( 亦为妊娠反应) 。
各种刺激, 包括化学物( 药物) 、治疗( 手术、化疗、放疗) 、食物、精神( 恐吓、
臭味) 、高空作业、运动( 旅行、舟车) 等, 导致放射刺激及前庭输入功能紊乱。
二、5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)的介绍
5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)结构为一种吲哚乙胺，广泛存在于自然界，同时亦是人体内重要的神经介质之一，与精神活动特别是情感活动关系密切。同时5-HT参与许多重要的生理过程，控制食欲、体温、血压、睡眠、嗜好、痛觉、呕吐等感受。
学者将5-HT受体分为至少7种亚型(5HTx～5HT7)。其中5-HT3受体主要分布在感觉、迷走和肠内神经，特别是延髓呕吐中枢和延脑最后区(化学催吐区)，受体由钠-钾离子通道调控。5-HT3受体参与呕吐反射，激动后所引起呕吐，尤对癌症化疗刺激最为敏感。
5-HT3受体拮抗剂代表药物:昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼等于20世纪90年代初相继问世，具有高效、强效的镇吐作用，临床上广泛用于防治癌症化疗、放疗、麻醉、术后所引起的恶心和呕吐。 三、昂丹司琼和托烷司琼 项目 昂丹司琼 为首个上市的高选择性5-HT3受体拮抗剂。可阻止肠道中的嗜铬细胞因细胞毒性药而释放的5-HT3，且能托烷司琼 对外周神经元和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作用，其双重阻断呕吐反射中的介质的化学传递，既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，且直接影响中枢神经系统内作用原理及特点 防止因直接刺激迷走神经后传递信息至化学感受器触发带产生的 5-HT3 ，从而阻止化疗或放疗后所引起小肠嗜铬细胞释放5-HT3，缓解恶心和呕吐症状，5-HT3受体传递的迷走神经传人后区的作用。对预疗效优于甲氧氯普胺。此外，尚具胃动力作用，可加速胃排空，对止吐有利，但无镇静作用。 防癌症化疗的呕吐效果优。 适应症 1．治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐 预防和治疗癌症化疗引起的恶心、呕吐。 2．预防或治疗手术后呕吐 （少部分有提到手术后治疗） 5mg 在任何化疗周期中，本品最多应用6天。 一般不推荐用于儿童，如必须使用，可参照如规格 8mg 给药剂量视呕吐严重程度而定。 静脉滴注时，本品在下述溶液中是稳定的（在室温或冰箱中可保持稳定1周）：生理盐水、林格氏、5%下剂量：2岁以上儿童推荐200μg/kg，最大剂量葡萄糖和10％甘露醇注射液，但本品仍应于临用前配制。 1、治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐 成人：（1）对于高度催吐的化疗药引起的呕吐：化疗前15分钟、化疗后4小时、8小时各静脉针剂8mg，停止化疗后每8小时口服片剂8mg，连用5天。 （2）对催吐程度不太强的化疗药引起的呕吐：化疗前15分钟静脉针剂8mg，以后每8小时口服片剂8mg，连用5天。 儿童：化疗前按体表面积计算，每立方米静脉注射5mg，12小时后再口服4mg，化疗后应持续给予病儿5mg/日。 用法： 第1天在化疗前快速静滴或缓慢静推5mg（100ml的生理盐水、林格氏、5%葡萄糖），qd； 第2-6天可改为口服，每日1片（5mg），于清晨起床时（至少于早餐前1h）立即用水送服。 共同点：（1）口服制剂与针剂配合使用。 （2）对可能引起严重呕吐的化疗，也可于治疗前将本品与20mg地塞米松磷酸钠合用静脉滴注，以增强本品的疗效。 用法用量 口服4mg，每日两次，连服5天。 老年人：可依成年人给药法给药，一般不需调整。 2、对于放射治疗引起的呕吐：首剂须于放疗前1-2小时口服片剂8mg，以后每8小时口服8mg，疗程视放疗的疗程而定。 3、预防或治疗手术后呕吐 （1）成人：一般可于麻醉诱导同时静脉滴注4mg，或于麻醉前1小时口服8mg，之后每隔8小时口服8mg，共2次。已出现术后恶心呕吐时，可缓慢滴注4mg进行治疗。 （2）肾衰竭病人：不需调整剂量、用药次数或用药途径。 （3）肝脏衰竭病人：由于本品主要自肝脏代谢，对中度或严重肝功能衰竭病人每日用药剂量不应超过8mg。 可有头痛、腹部不适、便秘、口干、皮疹，偶见支气（1）常规剂量下的不良反应为一过性，常见有头痛、便秘、疲劳及胃肠功能紊乱，如腹痛和腹泻。偶见皮疹、瘙痒、荨麻疹等。有导致氨基转移酶一过性升高的报道。 不良反应 管哮喘或过敏反应、短暂性无症状转氨酶增加。上述反应轻微，无须特殊处理。偶见运动失调，癫痫发作。罕见胸痛、心律不齐、低血压及心动过缓等。 （2）本品可能对血压有一定的影响，因此高血压未控制的患者每日剂量不宜超过10mg。 大剂量长期用药可导致幻视，并可使高血压患者的血压升高；高血压未控制的患者慎用。孕妇禁用。肝肾功能不全患者剂量应减半。 注意事项 对肾脏损害患者，无需调整剂量、用药次数和用药途径。对肝功能损害患者，肝功能中度或严重损害患者体内廓清本品的能力显着下降，血清半衰期也显着延长，因此，用药剂量每日不应超过8mg；腹部手术后不宜使用本品，以免掩盖回肠或胃扩张症状；哺乳妇女服用本品时应停止哺乳。对本品过敏者禁用。胃肠梗阻者忌用。 与受体作用方式? 阻断作用是可逆性的， 是不可逆的 受体亲和与5- HT1或5-HT2受体也可结合, 但与5-HT3在治疗剂量下只与5-HT3 受体结合而与其力 受体的亲和力是与其他受体亲和力的250~ 他5-HT亚型无亲和力 500倍。 量效反应在超过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学呈线形量效关系 曲线 生物利用度 达峰时间 血浆峰浓度 半衰期 血浆蛋白结合率 排泄途径( % ) 意义 59~ 60(%) 1.5~ 2（h） 0 03(g/ ml) 3.2~ 4（h） 70~ 76(%) 50-55尿液, 10原型 40-45粪便 四、5-HT3受体拮抗剂的应用原则 （1）严格控制适应指征
5-HT3受体拮抗剂仅适于由癌症化疗、放疗或手术所致的呕吐。
对妊娠呕吐可选服维生素B6；晕动性或内耳眩晕性呕吐可选用抗组胺药；恐高症或海空作业时呕吐选服甲氧氯普胺(胃复安)；胃动力低下或消化不良所致的呕吐选用促胃肠动力药，如甲氧氯普胺、多潘立酮(吗丁林)、西沙必利(普瑞博思)。
（2）依据半衰期指定给药方案
60~ 95(%) 2~ 3.5（h） 0.022~ 0. 029(g/ ml) 8.6~ 41.9( 口服)（h） 7.3~ 30.3( 静注)（h） 71(%) 70-85尿液 10-15粪便 托烷司琼代谢与CYP2D6系相关，分为快、慢代谢型，快代谢型人体的半衰期为7h，慢代谢型可达30h。另托烷司琼在肝脏的首关效应与剂量有关，5mg-15mg时，其生物利用度大于60％，而45mg或以上剂量时可增至100％。
昂丹司琼半衰期短，1日3～4次。 （3）警惕不良反应
国内有昂丹司琼引起精神障碍的报导。
（4）应用时间：口服在化疗、放疗前1-2小时 ，静脉给药在放化疗前半小时。 （5）对严重肝功不全者，昂丹司琼的1日总量不宜超过8mg。腹部手术者不宜使用，以免掩盖回肠或胃扩张症状。
（6）对高血压未控制者托烷司琼1日剂量不得超过10mg。另外托烷司琼与食物同服可使其吸收略延迟；与利福平或其他肝药酶诱导药物合用需增加剂量。 （7）5-HT3 受体拮抗剂对妊娠妇女慎用，哺乳妇女接受治疗时应停止哺乳。
抗HT药物昂丹司琼和托烷司琼
