碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的化学合成及构效关系研究进展
[ 09-08-27 11:12:00 ] 编辑：studa20
作者：赵广荣 常雨轩 罗振福
【摘要】 碳青霉烯是一类新型β-内酰胺抗生素，它具有广谱、耐酶等特点，已用于临床抗重症感染的治疗。骨架和侧链的化学合成是碳青霉烯类药物研究和开发的重点和热点方向。近年来，采用有机金属催化合成骨架、四氢吡咯烷与疏水基团相连接合成侧链，取得了一定的进展。未来合成研究所面临的最大挑战是提高碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的生物活性，其策略是寻找有效的骨架合成途径，同时增加药物的脂溶性和稳定性。
【关键词】 碳青霉烯； β-内酰胺类抗生素； 骨架合成； 侧链合成； 抗菌活性
ABSTRACT Carbapenem is a new β-lactam antibiotic with broad antimicrobial spectrum and resistance to β-lactamase hydrolysis. Five carbapenems have been used to treat serious infections in
clinical trials. Skeleton and chain syntheses have become highlights of study and development of new carbapenems. In recent years, various skeletal derivatives have been synthesized with organic metals as catalysts, and different side-chain derivatives have been obtained with the reaction of pyrrolidine and hydrophobic functional groups. In order to improve antimicrobial activities of carbapenems, the strategies are to explore new synthetic routes of the skeletons and side-chains and increase the hydrophobicity and stability of carbapenems.
KEY WORDS Carbapenems; β-lactam antibiotics; Skeleton synthesis; Side-chain synthesis; Antimicrobial activity
β-内酰胺类是一类非常重要的抗生素，其作用机制主要是通过破坏微生物细胞壁的生物合成，抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌β-内酰胺酶，水解青霉素、头孢菌素等传统β-内酰胺类抗生素的骨架结构，致使这些抗生素失去抗菌活性。因此，如何解决病原微生物的耐药性成为抗生素研发的首要问题。碳青霉烯类是兼具青霉素和头孢菌素骨架结构的β-内酰胺抗生素，具有抗β-内酰胺酶的水解作用，对革兰阳性和革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌具有超广谱抗菌活性，在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。碳青霉烯类是β-内酰胺抗生素研究领域的重要方向之一，目前已经上市的此类药物有亚胺培南(imipenem)［1］、帕尼培南(panipenem)［2］、美罗培南(meropenem)［3］、比阿培南(biapenem)［4］和ertapenem［5］五
种。此外，碳青霉烯类的衍生物如S-4661［6］、BO-2727［7］、CP6509［8］和E-1010［9］等药物也正在处于不同的研发阶段。该类抗生素主要通过化学全合成方法制备，其主要工艺过程包括骨架合成和侧链合成。碳青霉烯骨架合成研究的目的在于寻找高产有效的药物中间体合成途径，而侧链合成研究旨在增加药物的脂溶性和稳定性，整体提高药物的抗菌活性。本文就碳青霉烯抗生素的骨架和侧链合成的研究进展进行综述。 1 碳青霉烯骨架的合成 1.1 碳青霉烯的骨架结构
碳青霉烯的骨架结构(图1)介于青霉素与头孢菌素之间，其结构区别在于青霉素的青霉烷环l位硫原子被碳原子代替，并在五元环的2，3位原子间有一双键。复合青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键具有活化β-内酰胺环的效应，这种特殊结构表现出对革兰阳性菌和革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌有强的抗菌活性，进入细菌外层胞质的速率比传统β-内酰胺环大，并
图1 碳青霉烯的骨架结构及其上市药物的结构且能结合各种青霉素结合蛋白，产生持续的后效应。 1.2 有机催化合成
Mori等致力于研究开发合成碳青霉烯骨架的新方法，并获得了一定的成果。他们首先利用有机金属试剂钌催化合成碳青霉烯骨架［10］，其合成的核心思想是首先形成含有机金属催化剂的六元环中间体2b，化学中间体形成C-Ru-C键，再通过消除反应消去有机金属催化剂钌，获得五元环的碳青霉烯骨架结构2c(图2)。当化合物2a在RuH2CO(PPh3)3的甲苯溶液中进行加热反应，获得产物2b具有碳青霉烯的五元环骨架。不同的R基，反应时间和产率也有所差别，本法共尝试合成了4个反应底物，一般收率为50%左右。当R为4-MeOC6H4时产率最高，可以达到63%；当R为Et3SiOCH2时产率最低，仅为22%，另外两种R分别为4-MeC6H4和Ph，产率为45%和44%。
Mori等在上述反应的基础上将有机金属催化剂更换为钯［11］进行有机催化合成碳青霉烯骨架，反应机制发生了微小的变化。与金属钌催化反应相似，钯催化反应也是先形成含有钯(N-Pd-C键)的六元环化学中间体3b，通过消除反应去除钯后形成五元环骨架结构。在甲苯溶液中，化合物3a与
Pd2(dba)3·CHCl3，P(o-tolyl)3以及当量的K2CO3，反应获得产物3c(图3)。X对反应时间、温度有很大影响，产率相差明显。以X为OCOPh时，在55℃下反应9h，产率最高可达57%；而在40℃下反应48h，产率仅为32%。此外，当X为OCO2Me、OCOMe和OPh时该反应几乎不能发生。
Mori等进一步研究了反应过程，并成功地将羧基连接到C3上［12］，基本原理是含有乙烯卤化物结构的化合物4a在金属钯催化下反应，生成含有钯的六元环中间体4b，再通过消去反应去掉金属钯获得骨架结构4c(图4)。 该反应的基本条件是将4a与Pd(OAc)2、
图2 有机金属钌催化合成碳青霉烯骨架 图3 有机金属钯催化合成碳青霉烯骨架
DPEphos在100℃下回流2min，再将溶液在0℃回流，在适宜温度下获得产物。X一般为I或Br，当X为Br时，产率为74%，而当X为I时，产率可达到90%。由于目前大多数上市的该类药物在C3位置上都含有羧基(图1)，因此该反应所获得的骨架结构对于碳青霉烯的合成研究有着重要的意义。 1.3 Dieckmann成环反应
Tanabe等［13］利用新型无水钛作为Dieckmann缩合剂，对传统的Dieckmann成环反应进行改造，不经过与磷酸烯醇酰氯缩合形成磷酸烯醇酯和侧链置换反应，就直接形成含有侧链的碳青霉烯骨架结构(图5)。具体反应条件为在化合物5a和Bu3N的CH2Cl2溶液中加入TiCl4，并在-45℃下搅拌反应1h，用去离子水萃取并干燥即可获得产物。R基不同，产率略有差别，具体数据如图5所示。该法与传统的Dieckmann反应相比，获得碳青霉烯骨架更加简单，效率更高。此外，该方法所使用的试剂低毒、安全，环境污染少，为碳青霉烯骨架的合成开辟了一条新的途径。 2 碳青霉烯类侧链的修饰
近十年来的研究发现，碳青霉烯骨架的C2侧链衍生物具有广谱、对肾脱氢肽酶更稳定性，并且对葡萄球菌、铜绿假单胞菌具有较好的抑制作用，该类上市药物也以C2侧链衍生物为主(图1)，因此C2侧链成为碳青霉烯类侧链合成研究的主要方向。
选择适当的侧链不但可以增加化合物的稳定性，同时也可以增加其透膜能力，提高化合物的抗菌活性。目前，韩国Oh领导的研究小组对C2侧链进行了比较系统和深入的研究，并获得了大量具有体外抗菌活性的碳青霉烯衍生物。所有系列化合物的最终合成方法是相同的，通过含有巯基的侧链化合物与1β甲基碳青霉烯二苯基磷酯进行消除反应，脱去二苯基磷酯，将不同侧链连接到碳青霉烯C2位置。因此该领域研究的核心是如何形成理想的侧链巯基化合物，并使获得的产物具有良好抗菌活性。根据文献报道［14］，含有四氢吡咯烷结构的侧链衍生物具有良好的抗菌活性，目前上市的五种该类药物中也有三种的侧链含有此结构，疏水基团可有效增加化合物的抗菌活性。该小组所合成的侧链系列化合物均为四氢吡咯烷与疏水基团相连接，形成一系列可能具有抗菌活性的碳青霉烯类衍生物(表1)。
从化合物抗菌活性的结果可以看出，含有羟基、酯、砜、脲以及一些含硫基结构的化合物在同系列化合物中的抗菌活性高于其他同系列化合物。在系列化合物中，取代基越小越有利于提高抗菌活性。此外，具有抗菌活性的化合物对肾脱氢肽酶的稳定性均高于对照药品美罗培南和亚胺培南1.5倍以上。
碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的化学合成及构效关系研究进展.
