第十六章 缓控迟释制剂
教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求：
1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。
3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。
6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景：
剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。
对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况：
① 小剂量频繁给药以维持血药浓度；
② 剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。
③ 剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。
(1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、
透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
血药 B 浓度 A
(2)特点：
血药浓度普通制剂 控释制剂 ① 对半衰期短的或需要频繁给药的的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合
慢性病病患者及中老年患者。
② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。
??lnTI，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药ln2 缓释制剂 物的相对安全性。
③ 减少用药总剂量，最小剂量、最大疗效；
④ 剂量很大(>1g)、半衰期过长(>24h)或过短(<1h)、不能在小肠下端有效吸收的药物、溶
解度差的药物不宜制成缓、控制剂。
⑤ 对剂量调节的灵活性降低，不能灵活调节给药方案。多剂量规格进行应对。 一、缓释、控释制剂的设计原则
基本程序：对背景资料进行充分的了解，应用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率、以及速释与缓释部分比例等加以综合设计，尽量具有平稳的血药浓度和较长的维持时间。
多数情况下假设药物的吸收速率常数Ka远大于释药速率常数Kr，及药物一经释放就被吸收，可利用Kr代替Ka进行设计。也可假定药物符合单室模型配置，一级或零级吸收，在根据实验结果进行校正。 1、理化因素
（1）剂量：是普通口服制剂单次给药的最大剂量。
（2）药物的理化性质：考虑药物的溶解度、pKa和油水分配系数。 （3）胃肠道稳定性： 2、生物因素
（1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的药物不宜制成缓控释制剂。
（2）释药速度必须比吸收速度慢，所以吸收的最大半衰期应近似于3-4h，吸收速度常数小的药物，不宜制成缓控释制剂。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，生物利用度会降低。 2、设计要求：
（1）药物的选择：半衰期短的药物2—8h。剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物以及剂量需要紧密调节的药物不适合制成缓、控释制剂。抗生素类不适合制成缓、控释制剂。 （2生物利用度：是普通制剂的80%—120%；胃、小肠吸收则12hr服药一次，大肠也吸收则24hr一次。
（3峰浓度与谷浓度之比：应等于或小于普通制剂；半衰期短、治疗指数窄者12hr服药一次，反之则24hr一次。
3、缓释、控释制剂的剂量计算 ① 仅含缓释或控释部分，无速释部分
A零级释放：在稳态时，为了维持血药浓度平稳，体内消除速度必须等于药物的释放速度。 设释放速度常数kr0,体内药量X,消除速度常数k，V表观分布容积，C为有效浓度，td维持时间，则缓释或控释Dm= kr0td=Xktd=CVktd B一级释放：稳态时Dmkr1=CVk C近似计算：Dm=X0ktd=X0t1/2)td
② 缓释或控释部分(Dm)+速释部分(Di): A对于零级释放：DT=Dm+Di=X0-CVkTMax+ CVktd B一级释放：DT=( X0-Dmkr1TMax+ kCV/kr1) C近似计算：DT=Dm+Di=X0+X0ktd=X0[1+t1/2)td]
二、缓释、控释制剂的辅料：多为高分子化合物，主要有阻滞剂、骨架材料、增粘剂。 ① 缓释包衣材料。不溶性材料、肠溶材料：CAP、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维酞酸酯
(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
② 骨架材料：生物溶蚀性骨架材料(脂肪、蜡类)、亲水胶体骨架材料(MC、CMC-Na、HPMC、
→Dm=CVk/kr1
PVP、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖)、非溶蚀性骨架材料(EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡胶)。
③ 增粘剂：延长液体药剂的药效。明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷。 三、 缓释、控释制剂释药原理 (一)溶出原理
1、原理：Noyes-Whitney方程：
dCDSdC?(Cs?Ct), 当Cs>>Ct时，?KSCs。Cs↘,dC/dt↘。 dtV?dt2、延缓药物的溶出方法：
① 制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐；醇类药物酯化，药效
延长，睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯，油性注射液。 ② 与高分子化合物生成难溶性盐：鞣酸与生物碱成盐；
③ 控制粒子大小：超慢性胰岛素中含胰岛素锌晶粒（>10um，30小时）；半慢性胰岛素中含
胰岛素锌晶粒（<2um，12-14小时）。难溶性药物溶于丙二醇、水、乙醇的混合溶剂，注射后析出结晶颗粒，延效。 (二)扩散原理 1、原理：
(C?Ct)dM??DFs dth①水不溶性膜材包衣的制剂： Fick’s第一定律：
dMADK?C ?dtLdM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在膜与囊心之间的分配系数； L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的浓度差。 都不变则为恒速释药，否则为非恒速释药。
② 包衣膜中含有部分水溶性聚合物：EC与MC的混合物，
dMAD?C ?dtL1/2
③ 水不溶性骨架片：Higuchi方程，假设：药物释放伪稳态，存在过量的溶质，理想的漏
槽状态，药物颗粒比骨架小得多，药物与骨架材料无相互作用，则Q=kHt
注意：1、应用扩散原理可获得零级释放，但注意贮库所含药量比常规制剂大得多，工艺差错可导致严重毒副反应，植入型骨架制剂需取出骨架材料。
2、骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。
2、 用扩散原理达到缓、控释作用的方法：
① 包衣：小丸或片剂包衣、不包衣、包不同厚度的衣。
肠溶材料：利用其溶解特性使产生缓释作用。如Eudragit L、S，L不溶于强酸但在含盐的中性溶液中可溶，S在酸性、中性介质中难溶，在碱性介质中可溶。适当比例的L、S配合，可获得在一定pH介质中可溶的包衣材料，与增塑剂混合，用适当方法包衣可制成接近零级的的控释制剂。
阻滞剂：疏水性高分子物质，石蜡、高级脂肪酸、醇、单硬脂酸甘油酯，硬脂酸、镁、钙盐、虫胶。
② 制成微囊：微囊膜为半透膜，形成饱和溶液扩散。药物释放度的决定因素有囊膜的厚度、
微孔的孔径、微孔的弯曲度。
③ 制成不溶性骨架片：以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基
丙烯酸酯、硅橡胶为骨架，适合水溶性药物，药物释放度的决定因素有药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲度。
制备方法：药物与塑料混合；湿法制粒；溶剂法制颗粒、压片。
④ 增加粘度以减少扩散速度：主要用注射剂及其它液体制剂。如明胶用于肝素、CMC(1%)
用于盐酸普鲁卡因注射液(3%)。
⑤ 制成植乳剂：将不溶性药物熔融后倒入模型中形成，一般不加赋形剂。
⑥ 制成药树脂：阳离子交换树脂与有机胺类、阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换
即成药树脂。作成胶囊、片剂。只有解离性药物才适用于制成药树脂。交换容量有限，故大剂量药物不易制成药树脂。
⑦ 制成乳剂：水溶性药物可制成W/O型乳剂。水相→油相→体液。 (三)溶蚀与扩散、溶出结合：
1、 生物溶蚀性给药系统中的骨架型制剂：药物溶出、聚合物溶蚀，药物的扩散路径改变，不会形成空骨架，释药动力学难以控制。
2、 药物与聚合物通过化学键直接结合，通过酶解、水解释药；载药量高，释药速率易控制。 3、 膨胀性控释骨架，释药速度很大程度取决于聚合物膨胀速率、药物的溶解度、骨架中可溶部分的大小，可减少突释效应。 (四)渗透压原理：
1、 原理：与水接触，水通过半透膜进入，片芯成饱和溶液，浓度差，药物由细孔持续流出，其量与渗进的水量相当，直到片芯的药物溶解殆尽为止。
缓控释制剂介绍
