专业技能培训作业
2014 — 2015学年第1学期
学 院：医学与生命科学学院 课程名称：专业技能培训 课程编码：27439350 课程类别：专业任选课 学号：20112721281 班级：制药工程1102 姓名：朱万旭
2014年 10 月 22 日
抗抑郁药阿戈美拉汀?
[摘要] 褪黑素类似物阿戈美拉汀,既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应[1]。
[关键词] 阿戈美拉汀；抗抑郁；抑郁
Pharmacological and clinical studies of Agomelatine
[Abstract] Agomelatine as well as the first melatonin receptor agonists, and serotonin 2 c (S - HTx) receptor antagonist. Animal experiments and clinical studies have shown that the drug has antidepressant and anti-anxiety, adjust the sleep rhythm and adjust the biological clock, and less adverse reaction and had no adverse effect on sexual function, and did not see withdrawal reaction.
[Key words] Agomelatine, antidepressant, depression
抑郁是非常普遍的在社区以及初级保健样本。例如,根据全国共病调查复制研究的发现,检查各种轴我障碍的患病率在一般人群,任何类型的抑郁症的患病率是21%,或五分之一人[1]。常规的里程碑式的研究抑郁症的患病率在初级保健设施,斯皮策等报道。目前的心境恶劣,抑郁症,和任何情绪障碍的比率分别为8%,12%和26%。在一个更近期的研究中,心境障碍的德国人口初级保健,维特森等发现,6%的病人患有当前重大抑郁,1.6%的这些人会议合并广泛性焦虑障碍的标准。前面的发现表明显著少数族裔社区和个人的初级保健设置斗争与抑郁在一生[1]。
图 1 阿戈美拉汀的结构式
1 作用机制
阿戈美拉汀有独特作用机制。明确的与其他抗抑郁药不同的是，阿戈美拉汀褪黑激素受体激动剂(MT1和MT2是受体部位激动)和5 ht2C拮抗剂.阿戈美拉汀效果据说重新同步昼夜节律。含血清素的作用并不像想象的那样。为了解释这个问题,5 ht2c受体抑制去甲肾上腺素和多巴胺的释放。通过抑制这个受体,阿戈美拉汀破坏之前的抑制效应,导致释放去甲肾上腺素和多巴胺。即整个神经递质效应是阿戈美拉汀/多巴胺抗抑郁药) [2-3]。 2 药效学
阿戈美拉汀口服吸收彻底,女性比男性更大的生物利用度。食物摄入量似乎并不改变阿戈美拉汀的吸收和生物利用度。该药物95%的血浆蛋白质关联和代谢主要由肝细胞色素P450同工酶系统的1 a2(90%)。由于这种给药途径,抑制细胞色素1 a2的一些药物(如：氟伏沙明、雌激素、普萘洛尔)可能使阿戈美拉汀的新陈代谢缓慢,导致增加阿戈美拉汀水平。阿戈美拉汀清楚迅速,血浆半衰期1到2个小时之间[4-5]。
阿戈美拉汀已经有过许多不同类型的临床研究。通过对332位抑郁症患者历时六周的随机、双盲研究,莱莫恩得出在第一个星期的实验中阿戈美拉汀以 25到50毫克每天就能达到很好疗效，比其他抗抑郁药效果好得多。而在后来的通过711位抑郁症患者的试验中，阿戈美拉汀的药效计量介于1到25毫克，这个效果可以跟帕罗西汀媲美[5]。
除了急性治疗效果,这一点阿戈美拉汀的另个一实验中得到证明。在这项研究中,古德温的持续有效性检查中，阿戈美拉汀对165名患者随机、双盲试验24周，并与安慰剂作为对比。在研究发现,抑郁复发比例在积极治疗组显著降低[6]。
3 药代动力学[7]
阿戈美拉汀在大鼠体内的动力学规律及特点。结果表明，各剂量组(140mg·kg~(-1)，200mg·kg~(-1)，250mg·kg~(-1)阿戈美拉汀在大鼠体内药代动力学均符合二室模型，权重为1。血药浓度峰值分别为3.98μg·mL~(-1)，7.97μg·mL~(-1)，11.31μg·mL~(-1)；血药达峰时间分别在给药后的0.82h，0.83h和0.72h，与剂量无关；平均消除半衰期t1/2β在3~4小时；消除半衰期与给药剂量呈依赖关系；清除率分别为9.15L·kg~(-1)·h~(-1)，7.07L·kg~(-1)·h~(-1)，6.98L·kg~(-1)·h~(-1) [7]。 3.组织分布的研究 阿戈美拉汀的组织分布研究结果表明，阿戈美拉汀进入体内后迅速分布于各组织中，给药后1~1.5h，在各组织中分布达峰值。其中在肝脏分布最多，脑次之，在脾、肾中分布较少，且各剂量组的组织分布变化不大。在大脑中的药物浓度较高，说明了阿戈美拉汀的分布与褪黑素受体和5-HT2C受体在机体中的分布相吻合，充分体现了阿戈美拉汀对这两种受体所具有的选择性[7]。 4 药物相互作用
本品并不经P450途径代谢，因此P450诱导剂、抑制剂并不影响阿戈美拉汀的药代动力学特点。一般
来说，阿戈美拉汀伴随其他多种抗抑郁药服用时，并未出现明显的相互作用，但与一些抗细胞色素一起服用时，阿戈美拉汀的血药浓度降低，因此，此种情况下需要考虑增加阿戈美拉汀的给药剂量[8]。本品与SSRI抗抑郁药一起使用可能会产生不良反应。 5 临床评价
多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用，且起效较快，对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效[9]。
2002年Lov等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究，比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的711例患者入组该研究，患者年龄18--65岁。患者在使用安慰剂，周后(以排除快速安w剂起效者)分别接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕罗西汀一日20mg或继续接受安慰剂治疗。这些患者治疗前汉密顿抑郁r_-表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分分别为27.4和31.5分，组间无显著差异。治疗8周后，与安慰剂组相比，HAMID及MADRS终末平均分评价显示，阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均具有显著的抗抑郁疗效(P<0.05).并且阿戈美拉汀25mg组的起效时间较安慰剂组早(P'=0.008)，服药第周便可见组间显著差异(P<0.05)，而帕罗西汀组直到第4周才观察到与安慰剂组的差异[10-12]。
2007年另一项双盲安慰剂平行对照研究也获得了相似的结果。该研究共纳入238例中重度MID患者，息者随机接受阿戈美拉汀(一日25mg,晚上服，2周后若疗效欠佳则加量至一日50m9)或安慰剂，疗程6周。评定标准为HAMD，临床总体印象量表改善项目(CGI一I)和临床总体印象量表严重程度项目(CGI一S)评分，结果显示，阿戈美拉汀疗效显著优于安慰剂，以HAMD终末分值相比较，阿戈美拉汀组与安慰剂组两组差异为3.44(P<0.001)，CGI一I及CGI一s评分也显示，阿戈美拉汀组优于安慰剂组(组间差异分别为4.45和0.50,P值均为0.006).两组有效率分别为54.3%对35.5%(P<0.05);起效时间阿戈美拉汀组也早于安慰剂组(P=0.008).对重度抑郁症患者也有类似结果[13]。另外，HAMD量表的情绪与睡眠项评分也显示阿戈美拉汀组优于安慰剂组。阿戈美拉汀耐受性好，两个剂量组均显示与安慰剂相似的安全性[13]。 6 安全性
抗抑郁药物对性功能的影响已引起相当的重视，TCA、SSRI、选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等均存在对性功能不同程度的影响，但阿戈美拉汀对性功能的影响较小。与文拉法辛相比，阿戈美拉汀组性功能的各项心理与躯体症状评定均优于文拉法辛。
一般副作用阿戈美拉汀是轻微和短暂的,而且通常出现在治疗的前两周。副作用可能包括恶心和头晕,这是最常见的报道,以及嗜睡、失眠、偏头痛,焦虑、便秘、腹泻、疲劳、背痛、多汗[14]。重要的是,阿戈美拉汀也可能导致增加血清肝转氨酶,高达三倍于正常范围的上限,多达百分之一的人。而及时中止阿戈美拉汀导致肝转氨酶正常化,有必要进一步研究这种潜在的副作用,尤其是对任何长期的风险[14]。目前,制造商推荐
基于肝功能测试,后续测试在6、12、24周。与其它抗抑郁药一样,自杀的感应或轻度躁狂是阿戈美拉汀一个潜在的风险。因为阿戈美拉汀没有增强5 -羟色胺,5 -羟色胺综合征的风险,没有明显异常出血由于血清素激活的影响血小板或上消化道,根据12-28周和一个24周的研究[15]。
7 结语
抑郁是非常普遍的在社区和初级保健样本。而大量和不同治疗方法可用于抑郁症患者,明星D的数据显示,只有三分之一的病人与初始抗抑郁药物试验和经验缓解多种干预措施(即后只有三分之二实现缓解。从未经历过三分之一的患者缓解抑郁症的研究)。鉴于这种临床地形复杂,抗抑郁药物的新作用机制是吸引人的。阿戈美拉汀是一种新型代理melatonin-agonist和5 ht2c-antagonist反应。后者反应结果是释放去甲肾上腺素和多巴胺(即这种药物不影响血清素水平)。阿戈美拉汀似乎是耐受性良好,有低利率的性功能障碍,表现出没有中止综合症,重量是中性的。阿戈美拉汀改善睡眠,目前,在过量似乎是相对安全的。然而,这种抗抑郁可能导致肝海拔enzymes-a发现需要进一步调查。如果阿戈美拉汀是相当安全的药物相互作用和肝脏的影响,成本竞争力,和临床暴露在美国当前相似之处发现,阿戈美拉汀可能是会被用于临床上的抗抑郁症药。
[参考文献]
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抗抑郁药阿戈美拉汀
