缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞能量代谢中作用的研究进展
董雨晴
【摘 要】文章介绍缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞能量代谢中作用的研究进展。 【期刊名称】中国实用乡村医生杂志 【年(卷),期】2014(000)020 【总页数】3
【关键词】关 键 词：缺氧诱导因子-1；肿瘤；能量；代谢
肿瘤细胞的快速增殖和高代谢状态导致肿瘤供血供氧相对不足，低氧成为肿瘤组织中的常见现象。肿瘤为了适应低氧环境，在能量代谢、血管生成、糖酵解、凋亡、浸润和转移等方面出现一系列的变化。缺氧诱导因子-1（HIF-1）是启动这一系列代谢和生物学行为改变的一个重要因子。HIF-1有A亚基和β亚基组成，其中HIF-1A为HIF-1所特有，既是调节亚基也是活性亚基，决定HIF-1的活的关键环节[3]。
乳牙不仅是乳儿期、幼儿期和学龄期咀嚼器官的重要组成部分，对儿童的生长发育、正常恒牙列的形成等都起重要的作用。乳幼儿时期是生长发育的旺盛期，健康的乳牙有助于消化作用，有利于生长发育。正常的乳牙能发挥良好的咀嚼功能，给颌、颅底等软组织以功能性刺激，进而有助于颌面部正常发育。若咀嚼功能低下，颌面的发育就会受到一定影响。乳牙对恒牙的萌出具有一定的诱导作用。乳牙过早丧失常致恒牙牙列不齐。乳牙萌出期和乳牙列期是儿童开始发音和学讲话的主要时期，正常的乳牙列有助于儿童正确发音。此外，乳牙的损坏，尤其是上乳前牙的大面积龋或过早丧失，常常给儿童心理上带来不良刺激。因此，重视和保护乳牙甚为重要，特别应认识到在乳牙萌出后即加以保护。
消除乳牙是暂时性的、无关紧要的等错误观点。所以，在孕期、哺乳期和幼儿时期都要注意食物营养。如果营养缺乏或营养不均衡，在牙齿萌出前的发育阶段，将影响牙齿的结构、形态、生长时间以及牙齿对龋病的抵抗力。幼儿牙齿萌出之后，食物营养可通过牙髓组织和唾液成分对牙齿进行新陈代谢，食物本身的局部作用也会对幼儿牙齿的健康造成影响。随着乳牙的逐渐萌出，先由家长代为刷牙，培养幼儿对刷牙的兴趣，在家长的帮教和督促下逐渐掌握正确的刷牙方法与餐后漱口的习惯，为促进身体发育和有利于口性。
1 HIF-1的结构
HIF-1以异源二聚体的形成存在，由A亚基和β亚基组成，定位于染色体14q21-24和1q21，两者均为螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子家族中的成员，具有PerARNT-Sim（PAS）结构域。bHLH和PAS结构域介导DNA的结合，并是两个亚单位的二聚化所必须[1]。A亚单位上包括一个O2依赖降解结构域（ODDD），主要参与转录激活作用。HIF-1A是许多bHLH蛋白的共同亚单位,与稳定HIF-1及其二聚化有关。常氧状态下，细胞合成的HIF-1受氧依赖性降解结构域降解，很难检测到[2]，而在缺氧时则降解途径被阻断[3]，HIF-1A在胞浆内聚积、活化，并转位至核内，HIF-lA表达增加。HIF-1β是HIF-1发挥生物学作用所必须的组成部分，当HIF-lA与HIF-1β结合形成有活性的HIF-1，再结合到靶基因的启动子或增强子的缺氧反应元件（HRE）上，从而启动靶基因的表达[4]。
2 HIF-1的生物学特性
在生理和病理条件下，HIF-1通过激活大量运氧基因及刺激血管生成、细胞增殖、细胞分化和代谢基因等来适应缺氧负荷[5]。缺氧状态下，HIF-1A在胞浆
内聚积、活化，转位至核内与HIF-1β亚基形成有完整转录功能的HIF-1，在诸如CBP/p300等转录共激活因子的帮助下，启动一系列下游靶基因的转录，从而产生对缺氧的适应。
3 HIF-1对肿瘤细胞能量代谢的作用
3.1 缺氧时肿瘤细胞的能量来源主要是糖酵解 为适应缺氧，肿瘤细胞的能量产物是在活化的HIF-1控制下，通过诱导葡萄糖转运（GLUT1和GLUT3）及己糖激酶（HK1和HK2）和磷酸甘油酸激酶1（PGK1）促进糖酵解的产生[6-7]。虽然糖酵解时每分子葡萄糖产生的ATP比氧化磷酸化产生得少，但是诱导葡萄糖的摄取和糖酵解的协同作用可以快速产生能量。HIF-1也上调乳酸脱氢酶A（LDHA）[8]。丙酮酸激酶M2（PKM2）是另一种形式的蛋白激酶（PK），主要在胚胎和肿瘤细胞表达，催化糖酵解过程中不可逆反应的最后一步，被HIF-1依赖的缺氧诱导。
3.2 重塑线粒体减少耗氧量 导致氧耗下降的代谢程序重排使线粒体中细胞器重塑。在VHL缺陷的肾肿瘤细胞，HIF-1通过诱导Myc拮抗基因（MXI-1）阻碍线粒体生物合成，MXI-1干扰c-Myc-MAx的相互作用，从而抑制转录辅助活化因子（PGC-1A）的转录活性，PGC-1A是线粒体生物合成的关键转录因子[9]。Jensen等[10]最近的一份报告表明，HIF-1介导的FoxO3A（一种转录因子亚型，抑制肿瘤）直接拮抗c-Myc基因功能，造成大量线粒体缺氧抑制与代谢的氧耗转移到糖酵解。HIF-1介导乏氧调控因子（miR-210）诱导激活另一个拮抗剂MNT，以类似MXI-1的方式通过与MAx竞争c-Myc的结合，参与调节线粒体的量[11]。HIF-1介导BNIP3表达阻碍了Bcl-2/xL和自噬基因Beclin-1（也被称为Atg6）的联合，然后释放的自噬基因Beclin-1促进线粒
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