生物药剂学与药物动力学 一、名词解释：（请先翻译成中文再解释） ：吸收。指药物从给药部位进入体循环的过程。1.absorption ：酶诱导。药物代谢被促进的现象。2.enzyme induction：肠肝循环。指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在3.enterohepatic cycle然后再并经肝脏重新进入全身循环，小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉， 分泌，直至最终从尿中排出的现象。：平均滞留时间。指给药剂量或药物消除掉4. mean residence time,MRT ％所需的时间。63.2：首过效应。药物进入体循环前发生生物转化、降解5.first pass effect 或失活的现象。：表观分布容积。是指假设在药物充6.apparent volume of
distribution是用分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。 来描述药物在体内分布状况的重要参数。：酶抑制。一些药物重复应用或与其他药物合并应用7.enzyme inhibition导致药可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上药物与代谢酶竞争结合，后， 物代谢发生变化，通常药物代谢被减慢的现象称为酶抑制作用。是指一种药物的不同制剂在相同试验条件生物等效性。8.bioequivalence： 下给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。：负荷剂量。在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距dose9.loading
因此在滴注开始时需要静注一个负荷剂量使血药浓度迅速达到或接近稳态很大， 99%或，继之以静脉滴注来维持该浓度。浓度的95%利用稀疏数据研究群体药物动力学。即药物动力学的群体分析法，10.PPK：是将经典药物动力学基本原理和变异和各种因素对药动学的影响。群体的特征、 统计学方法相结合，用于研究药物体内过程群体规律的方法。时间作图所得曲线下是指以血药浓度--11.AUC：血药浓度时间曲线下面积。 面积，是反映药物吸收量及生物利用度的重要参数。：被动转运。指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即transport12.passive 从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。
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酶。是微粒体中催化药物代谢的活性P45013.cytochrome P450：细胞色素成分，由一系列同工酶组成。根据其氨基酸序列、底物专一性和可诱导性，各种、CYP1同工酶可被分为不同的家族，对于外源性物质代谢有重要意义的主要是 三个族。CYP2、CYP3：洗脱期。药物临床试验中不同给药周期之间应该有足period14.wash-out
够长的间隔时间以保证药物在洗脱期一般不小于药也称为洗脱期。体内清除完全，这段时间称为清洗期， 2周。199%以上，通常为周或物的7倍半衰期，要求能保证受试药物在体内消除：促进扩散。又称易化扩散，是指某些物质在细15.facilitated diffusion 胞膜载体的帮助下，由膜高浓度向低浓度侧扩散的过程。：分布。药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运16.distribution送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程， 称为药物的分布。：膜孔转运。是被动转运的一种形式，水溶性transportpore 17.membrane
小分子药物以及带负电的阴离子药物可以通过胃肠道上皮细胞膜上的微孔而被 吸收。：蓄积。药物到达作用部位后，除了与靶组织结合外，还18.accumulation脂肪成分细胞颗粒、能和一些与该药物药理作用基本无关的细胞内高分子物质、在机体的某些组织当长期连续用药时，等产生非特异性结合，使之潴留于局部。
中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。 二、简答题： 1.药物转运机制主要有哪几种？各有什么特点？ 其形成原因是什么？ 2.非线性药物动力学的特点是什么？型，请问可以采用什么手段提高生物利用IV3.某药按生物药剂学分类属于 度？ 4.鼻粘膜给药有何特点？举例说明在新制剂研发中的应用。 简述缓控释制剂体内评价的主要内容。5.可以通过什么手段增加难溶性药物的生从影响药物吸收的剂型因素分析，6. 物利用度？10 / 2．
注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用什么手段？7. ？有何意义，哪些药物需要TDM8.TDM 从药物的经肾排泄机制分析药物过量后如何加快药物的排泄？9. 创新药物研究时，药物代谢研究包括哪些主要内容？10.简述口腔黏膜给药的特点以及适用于该给药途径的制剂特点。试举例说11. 明其在临床上的应用。决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？哪些组织摄取药物最12. 快？会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率，13.为什么药物与血浆蛋白结合后， 但不影响通过肾 小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率？ 14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？ 15.何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？ 16.简述载体媒介转运的分类及特点。 17.影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？ 18.影响肾小球滤过的因素有哪些？ 二、简答题： 1.药物转运机制主要有哪几种？各有什么特点？ 答：药物转运机制及特点如下： 膜变形 机体能量 转运机制 转运形式 载体 无不需要 膜孔转运 无（被动） 单纯扩散 无（被动）不需要 无 被动转运
需有（主动） 主动转运 载体媒介转运促进扩散 有（主动） 不需要 无 无 要 有 吞噬作用 无（主动）需要 胞饮作用无（主动） 需要有 膜动转运 2.非线性药物动力学的特点是什么？其形成原因是什么？）药物的消除不呈现一级动2与剂量不成正比；（AUC答：（1）血药浓度和 力学特征，即消除动力学是非）舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速、起答：口腔黏膜给药的特点：（1）给药）避开了肝首过效应以及胃肠道的降解作用。（32效快、持续时间长。（10 / 3．
）无痛无刺激，患者耐受性好。适用于口腔黏膜给药的制剂的特点：4方便。（）药物溶出2（1）脂溶性、分子型药物，或是水溶性、离子型的小分子药物。（）制剂处方中常加入54）药物作用强。（速度必须快。（3）药物剂量要小。（ 吸收促进剂。用于冠心病心绞痛急性发作的治疗以及硝酸甘油片为舌下含服片剂，例如：舌片，成人一次用0.25~0.5mg预防，舌下含服后起效迅速。片剂规格为0.5mg/ 下含服即可。决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？哪些组织摄取药物最12. 快？）组织器官的血液灌流速答：决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素：（1）药物与组织器官的亲和力，亲和力又取决于药物结构、解离度、脂溶度。（2 性、蛋白结合率。 通常血流丰富的组织摄取药物较快。会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率，为什么药物与血浆蛋白结合后，13. 但不影响通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率？因此药物与血浆蛋白结合后会由于只有游离型药物才能被肾小球滤过，答：若其清除率必然延长。降低药物的肾小球滤过率，对于仅由肾小球滤过的药物，当肾小球药物同时还存在肾小管主动分泌途径，该途径不受蛋白结合率的影响， 滤过减少时药物还可以通过肾小管主动分泌清除，因此其清除率基本不受影响。 14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？药剂学通常采用现代制通常大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运。答：剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各
种载药系统，以增加 药物的淋巴转运。 何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？15.）剂型因素：①药物的化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合答：（1值、游离状态、pH物或前体药物，药物的化学稳定性。②药物的物理性质，如分子量大小、粒径大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率。③药物的剂型及用药方法。④制剂处方中所用辅料的性质与用量。⑤处方中药物的配伍及相互作用。 ⑥制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。10 / 4．
）生物因素：①种族差异，不同生物种类及不同人种的差异。②性别差（2异。③年龄差异，新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能的差异。④生理和以及各种疾病引起的病理因素能引起药物体病理条件的差异，生理因素如妊娠， 内过程的差异。⑤遗传因素，药物代谢酶活性的个体差异。 简述载体媒介转运的分类及特点。16.促进扩散：需要载体，顺浓度梯度转运，不消耗能量，存在结构类(1)答： 似物的竞争和载体转运饱和。主动转运：需要载体，逆浓度梯度转运，消耗能量，与细胞代谢有关，(2)存在结构类似物转运的速率与数量受载体量及活性的影响，受代谢抑制剂影响， 的竞争抑制，存在结构特异性和部位特异性。 影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？17.膜间作用等。融合、如内吞、吸附、答：（1）细胞和微粒之间的相互作用，）微粒的生物降）微粒自身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质等。（23（ 4）机体的病理生理状况。解。（ 18.影响肾小球滤过的因素有哪些？）肾小球滤过膜的通透性和面积：当通透性改变或面积减少时，可答：（1）肾小球有效滤过压的改变：使滤过率下降、尿液的成分改变、尿量减少。（2时，（如输尿管结石）当肾小球毛细血管血压显著降低（如大失血）或囊内压升高可使有效滤过压降低，滤过率下降，尿量减少。如果血浆胶体渗透压降低（血浆蛋白明显减少或静脉注射大量生理盐水）时，则有效滤过压升高，滤过率增加。）药物的血浆蛋白4（3）肾血流量：肾血流量大，滤过增多；反之滤过减少。（ 结合率：结合率高的药物肾小球滤过率低。 三、论述题：这种分类系统对1.什么是生药学药剂学分类系统？分类的具体标准是什么， 药物制剂的研究有什么意义？I4类：答：生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性将药物分为低渗透性；类高溶解度、高渗透性；III类低溶解度、类高溶解度、高渗透性；II）剂量值：剂量除以溶解度的类低溶解度、低渗透性。分类的具体标准：（1IV）溶解性：高溶解性的药物是指在）；（2mgWHO比，剂量是推荐的最大剂量（10 / 5． ）3250ml的药物。（1-7.5pH在的范围内，剂量/溶解度比值小于37摄氏度，％ 90高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有渗透性： 以上的药物被吸收。型药物溶解理论，对I1分类系统对药物制剂的研究的意义：（）根据BCS进一步改善其溶解度对药物的吸收影度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，易于只要处方中无显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，响不大，制成口服制剂，延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂），减少药物在胃肠道的代谢或降解（定位释药制剂，包衣，加入代谢酶抑制剂），可进一步提型药物低溶解度、高渗透性，可制成可溶性盐类，II2高生物利用度。（）对于制成无定形药物，加入适量表面活性剂，增加药物的表面积（微粉化技术、固体III）对于分散技术），制成包合物，增加药物在胃肠道内的滞留时间等。（3药物的跨膜转运是药物吸收生物膜是吸收的屏障，型药物高溶解度、低渗透性，的限速过程，可改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。促进跨膜吸收的
方法有：改善药物脂溶性，制成前体药，制成微粒给药系统，增加其在胃肠道的滞留时间， 增大跨膜能力，抑制药物肠壁代谢及外排转运，加入透膜吸收促进剂。类低溶解度、低渗透性，通常考虑静脉给药，但改善药物溶解度和）IV（4 （或）透膜性也能一定程度提高药物吸收。 某药化学结构式如下，请用结构式画出该药可能的代谢途径。2.H2N HO
O labetalol可能的代谢途径如下：答：H 2N HN
OHHN3 CH 3 H2N
HOOHHN3O H2N
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HOHNCH3O H2N3 HO
时 0 时曲线如下，请解释产生这种现象的原因。3.某药药动学研究时其药- 间可能原因受到酶解这是药物因肠肝循环引起药时曲线图出现双峰现象，答：图中双峰出现在饭后可能是由于饭后或受胆汁间歇性排泄的影响，过程的影响、 胆汁分泌较多，在肠道重吸收出现第二个浓度高峰。 1000mg，预计给药剂量为4.某制剂口服给药，I期临床最大耐受剂量为212小时，吸收达峰时间200mg，从前期研究数据预测人体内消除半衰期（试验设计应包括药动学试验设计小时。请设计试验进行人体药物动力学研究。的基本要素：试验设计方法、给药方案、采样方法、参数计算方法及要考察的主 要药动学参数、研究报告中必须回答的主要问题）拉丁×31）试验设计方法：①单次给药为自身对照、随机、单盲、3答：（③食物对药物的方交叉试验设计。②多次给药试验为单一剂量的连续多次给药。 交叉试验设计。2×2影响试验采用自身对照、随机、单盲、例，男9~12～24以内的健康成年志愿者（2）受试者选择：体重指数在19 周岁。周岁，同批年龄不宜相差1018女各半，年龄～401组，每组男女各）给药方案：①单次给药药动学：受试者随机分为6（3，、300mg剂量设计为100、200高不同的剂量，人，在三个周期内分别给予低、中、，每天。②多次给药药动学：所有受试者的给药剂量均为每次200mg洗脱期5~7组，每25~71次，连续给药天。③食物对药物的影响：受试者随机分为天给药，受试者在两个周期内分别在服用药物的同时禁200mg组男女各3人，给药剂量 食，或是进食高脂高蛋白的饮食。）采样方法：在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。一4（个点。采个点，消除相取3~5个点，2~3Tmax附近至少取3般在吸收相大约取以上时间，或持续至t1/23样时间持续到受试药原型药或其活性代谢产物的个对于长半衰期药物，。80%以后，1/10或AUC0-t/AUC0-∞大于的血药浓度为Cmax、设计采血时间点如下：0根据本题，应尽可能采样持续到比较完整的吸收过程。10 / 7． 。48.0h、36.0、12.010.0、、14.0、24.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、10.5、
经测试达到稳态谷浓度在采样之前还必须采集三次谷浓度样本，若为多次给药， 后再开始采样。 ）需考察的主要药动学参数及其计算方法（以单室模型计算）：（5 用梯形面积法求算；1) AUC0?t ；2) AUC0→? = AUC0?t + Ct / ke Ke ，(ke)：用最小二乘法求消除相线性回归的斜率b3) 消除速率常数 ；×b =-2.303 ；，C0 = lg -a4) 初始浓度C0：用最小二乘法求消除相线性回归的截距a ；半衰期：t1/2 = 0.693 / ke 5) 为初始给药剂量）；（X06) 表观分布容积：V= X0 / C0 V ×；7) 总清除率：CL= ke Cmax（峰浓度）采用实测值；8) Tmax（达峰时间）和 Cmax = X0 / V(1-e) ；ss-kτ9) 稳态最大血药浓度： Cmin = X0 e / V(1-e) ；τ10) 稳态最小血药浓度：τss-k-k ；平均稳态血药浓度：Css = FX0 / Vkτ11)
；波动度：12) DF = (Cmax- Cmin) / Css
；13) 蓄积因子：R = 1/(1-e) -kτ）研究报告中必须回答的主要问题：药物体内的消除是否符合线性动力6（食物是否影响药物的蓄积程度如何；学过程；多次给药后药物在体内是否蓄积， 动力学参数。无法采用血药浓度由于特殊原因，8小时，5.某药口服给药后预测半衰期为（要求详细请设计试验用尿药数据法研究药物消除速率常数法进行药动学研究， 写出样品采集过程及计算过程）。可采用尿药排泄数据处理的动力学分析方法研当血药浓度测定困难时，答： 究药物消除速率常数，主要有速度法和亏量法两种方式。～）试验设计：根据本题的半衰期，口服药物后尿样的收集时间段为：0（1，36h，24h24～，，，8h8～10h10～12h12～～，～，～，～，～1h,12h23h34h46h6，各时间段收集的尿液准确记录体积后分别留取10mL。～，～，～3648h4860h6072h10 / 8． ）数据处理：①速度法：计2经一定的方式预处理后测定尿样中药物的浓度。（、各时间段尿液中药物排泄量Δttc、各时间段距离Δ算出各时间段的中值时间作图，以图中尾部的四个数据进行线性回归得到回归tct)对lg(ΔXu/ΔXu，以计算出所有时间段的尿液。②亏量法：则消除速率常数方程Y=a+bX，k=-2.303bt-Xu)对时间Xu，以lg(Xu∞中药物排泄总量Xu∞、各时间点的药物排泄总量，则消除速率作图，以图中尾部的四个数据进行线性回归得到回归方程Y=a+bX
k=-2.303b。常数）注意事项：①药物的吸收相内应尽可能收集足够的尿样，因此在前期（3，需要药物吸收阶段收集尿样的时间段间隔要尽量短一些。②若用亏量法计算k7Xu∞，一般至少要收集收集尿液的时间尽可能长，才能计算出药物排泄总量而速度法可以允许有样本的缺失。同时所有时间段的尿液都不能丢失。个半衰期。 ③速度法对误差较敏感，而亏量法对误差敏感度小。的单次
10mg~500mg某创新药物为口服给药制剂，在I期临床试验完成了6.从耐受性试验中相关药效学指标及证明耐受良好。给药及多次给药耐受性试验，次，每50~200mg/II期临床的剂量范围为）推测，药动学预实验结果（t1/2=12h要求设计的试验能够说明临床给药剂量范围请设计完整的药动学试验。2次。天（要求尽可能多次给药是否符合线性动力学过程。内是否符合线性动力学过程， 详细的写出试验设计、药动学参数计算过程、统计分析过程等）例，以内的健康成年志愿者12）受试者选择：体重指数在19～241答：（受试者各项体格检查10周岁，40周岁，同批年龄不宜相差男女各半，年龄18～ 及实验室检查均无异常者入选。拉丁方交叉试验设计，3）试验设计：①单次给试验为随机、单盲、3×（2②多次给药试验为单一剂量的连续多次给药，200mg、。给药剂量分别为50、10072
次，由于该药半衰期较长，因此连续给药给药剂量为100mg/次，每天给药 天使达到稳态。1组，每组男女各）给药方案：①单次给药药动学：受试者随机分为63（天。②多次人，在三个周期内分别给予低、中、高不同的剂量，周期间洗脱期7次，连续给药1给药药动学：所有受试者的给药剂量均为每次100mg，每天给药 7天。10 / 9． ）采样方法：在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。一4（个点。53～Tmax附近至少取3个点，消除相取般在吸收相大约取2～3个点，以上时间，或持续个t1/2采样时间持续到受试药原型药或其活性代谢产物的3对于长半衰期药80%。以后，或AUC0-t/AUC0-∞大于至血药浓度为Cmax的1/10设计采血时间点如下：应尽可能采样持续到比较完整的吸收过程。根据本题，物，、48.0、36.0、、12.0、14.0、24.04.010.5、、1.5、2.0、3.0、、6.0、10.00、。若为多次给药，在采样之前还必须采集三次谷浓度样本，经测试达到稳72.0h天早上服药76、态谷浓度后再开始采样，根据本题，谷浓度应在多次给药第5、 前采集。 ）需考察的主要药动学参数及其计算方法（以单室模型计算）：（5 用梯形面积法求算；1) AUC0?t ? = AUC0?t + Ct / ke ；2) AUC0→Ke b，3) 消除速率常数(ke)：用最小二乘法求消除相线性回归的斜率 ；b=-2.303× ；a，C0 = lg -a4) 初始浓度C0：用最小二乘法求消除相线性回归的截距 ；半衰期：t1/2 = 0.693 / ke 5)
X0为初始给药剂量）6) 表观分布容积：V= X0 / C0 ；（ ；CL= ke×V 7) 总清除率： Cmax（峰浓度）采用实测值；（达峰时间）和8) Tmax Cmax = X0 / V(1-e) 稳态最大血药浓度：；9) ss-kτ
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生物药剂学与药物动力学
