原则
本附录描述了确认和验证的原则，适用于药品生产的设施、设备、公用系统和工艺；也可作为在欧盟药品法规第四卷第2部分的未提到的有附加要求的活性物质的可选性补充指南。它是GMP的要求，要求生产商通过贯穿于药品和工艺的产品生命周期的确认和验证，控制其生产操作的关键环节。 需要正式记录任何可能影响药品质量的设施、设备、公用系统和工艺的计划性变更，需要评估对于验证状态或控制策略的影响。用于药品生产的计算机化系统应按照附录 11的要求进行验证。 相关概念和指南要求参见 ICH Q8, Q9, Q10 和 Q11 。
通则
质量风险管理的方法应该贯穿于药品生命周期的全过程。作为质量风险管理系统的一部分，确认和验证的范围和程度需要基于对设施、设备、公用系统和工艺的合理的文件化的风险评估来确定。 回顾性验证不再被认为是一个可接受的方法。那些用来支持确认和或验证研究的从生产商的外部资源获得的数据，都可以被使用，但需提供证明这个方法合理性的说明，并且在采集这些数据的过程中有足够的控制保证。
1、确认与验证的组织和计划
1.1 所有的确认与验证活动应该进行计划，而且需要考虑设施、设备、公用系统、工艺和产品的生命周期。 1.2 确认与验证活动应该只能由合适的经过培训的人员按照被批准的程序进行。
1.3 尽管对于质量管理或者质量保证功能来说没有必要性，但是确认/验证人员仍应该按照药品质量系统的要求的进行汇报。而且应该对整个验证的生命周期有适当的质量监督。
1.4 应该在验证主计划（VMP）或者等效文件中明确定义并记录工厂确认与验证项目的关键要素。 1.5 VMP 或等效文件应该对确认/验证系统定义，同时至少包括或引用以下信息： i、确认与验证方针；
ii、组织机构，包括确认与验证活动的工作和职责；
iii、现场的设施、设备、系统、工艺，以及确认与验证的状态； iv、确认与验证的变更控制和偏差管理； v、制定可接受标准的指南； vi、参考的现有文件；
vii、确认与验证策略，包括适当的再确认。
1.6 对于大型复杂的项目来说，计划显得更加重要，独立的验证计划可能使项目工作更加清晰明了。
1.7 质量风险管理方法应用于确认与验证活动。 随着从项目期间或者商业生产中任何变更中获得的知识和增长的理解力，按需要应重复风险评估活动。应该详细记录用于支持确认与验证活动的风险评估方法。 1.8 应该在确认与验证工作中加入适当的检查活动，以确保所得到数据的完整性。
2、文件记录，包括VMP
2.1 良好的文件管理规范对于支持产品生命周期的知识管理是很重要的。
2.2 确认与验证过程中产生的所有文件应该得到批准，并且由药品质量体系规定的适当人员授权。 2.3 在一个复杂的验证项目中，应该明确文件之间的相互关系。
2.4 应该制定验证方案，该方案界定关键系统、属性和参数，以及相关的可接受标准。 2.5 如果适当，确认文件可以合并到一起。 例如，安装确认（IQ）和运行确认（OQ）。
2.6 如果验证方案和其它文件记录由验证服务第三方提供，则应由生产场所的适当人员对文件记录的适用性进行确认，在批准前确认其符合内部程序。 供应商方案在使用前可以进行文件记录/测试增补。
2.7 在实施期间，对已批准的方案进行任何重大变更，例如，可接受标准、操作参数等，均应记录为偏差并经过科学论证。
2.8 不符合既定可接受标准的结果应记录为偏差，并根据内部程序进行全面调查。验证产生的影响应在报告里讨论。 2.9 对验证进行的审核及所得出的结论应报告，即使该结论不符合可接受标准。 任何对于可接受标准的相应变更都应该得到合理的解释，最终的建议作为本次验证的结论。
2.10 在确认与验证活动中下一阶段的正式发布，需要由相关负责人员进行授权，可以作为验证报告批准的一部分或者一份单独的总结文件。如果某一可接受标准或者偏差还没有完全解释时，但是有一份评估文件以证明这对下一阶段的活动没有显著影响的，那么可以有条件的批准通过进入下一阶段。
3、设备、设施、公用系统和系统的确认阶段
3.1确认活动应将考虑从建立用户需求手册到设备、设施、公用系统或系统的最终使用所有阶段。 主要阶段和一些可以包括在各阶段的建议标准（当然这会根据各项目环境不同而有差异）表示如下：
用户需求标准
3.2 对于设备、设施、公用系统或系统的规格应该在 URS 和/或功能说明中定义。必要的质量要素应该在这一阶段明确并将 GMP 风险降至可接受的水平。URS 应该是整个验证生命周期中的一个参照点。
设计确认
3.3 设备、设施、公用系统或系统的确认的下一阶段的工作是 DQ，这一阶段中证明设计符合 GMP，并进行记录。在设计确认过程中，应当核实用户需求标准的要求。
工厂验收测试/现场验收测试
3.4 设备，尤其是具备新的或者复杂技术时，如果可行，可在供应商发货前进行评估。 3.5 如果可行，设备在安装前应在供应商处确认与 URS 或者功能说明的符合性。
3.6 如果能证明运输和安装不会影响设备的功能，文件审核和一些测试只要在 FAT 阶段进行即可，而不需要在现场 IQ/OQ 期间再次重复，这样是合适的也是合理的。
3.7 工厂验收测试可以在生产场所接收设备后由现场验收测试进行补充。
安装确认
3.8 设备、设施、公用系统或系统应进行安装确认。 3.9 安装确认应包括，但不仅限于以下内容：
i、确认组件、仪器仪表、设备、管道工程和服务设施按照设计图纸和规格说明正确安装。 ii、确认按照预定标准正确安装。
iii、收集并核对供应商的操作手册和维修要求。
iv、仪表校准。 v、材质的确认。
运行确认
3.10 运行确认一般是在安装确认后进行，但根据设备的复杂性，它也可以与安装确认合并成为安装运行确认（IOQ）。
3.11 运行确认包括并不仅限于以下内容：
i、依据工艺、系统和设备相关知识制定测试内容，以保证系统是按照设计进行运行。 ii、测试以确认最高和最低操作限度，和/或“最差情形”条件。
3.12 运行确认完成后，应当建立标准操作规程和清洁程序、操作人员培训以及预防性维护保养要求。
性能确认
3.13 性能确认一般是在安装确认和运行确认成功完成之后进行。但是，在有些情况下，也可以将其与运行确认或工艺验证合并进行。
3.14 性能确认应包括，但不仅限于以下内容：
i、测试所用生产物料、合格的替代物或者模拟产品应被证明在正常操作条件和最差批量下具有等效特性。应该确认工艺控制的取样频率是合理的。
ii、测试应覆盖既定工艺的操作范围，除非在研发阶段有记录的证据能确认操作范围。
4、再确认
4.1 设备、设施、公用系统和系统应有一个合适的周期进行评估，以确认仍维持在受控状态。
4.2 如果再确认是必要的，并且在一个特定的时间周期进行时，这个时间周期应是合理的，评估的标准需要进行定义。此外，应该评估随时间推移出现的小变更的可能性。
5、工艺验证 通则
5.1 本章节所提的要求和原则适用于所有剂型的生产。包括了新工艺的初始验证，以及变更工艺后续验证、场所转移和持续工艺确认。本附录说明了一个充分的产品研发过程可以保证成功的工艺验证。 5.2 章节 5 可以结合现行的 EMA 工艺验证指南一同使用。
5.2.1 工艺验证指南的目的仅仅是对提交的注册申报信息和数据提供指导。而 GMP对工艺验证的要求贯穿工艺的整个生命周期。
5.2.2 本方法应该应用于链接产品与工艺研发过程。它能保证商业生产工艺的验证，在日常商业生产中维护工艺处于受控状态。
5.3 生产工艺的研发可能采用的是一个传统的方法或者一个连续的确认方法。然而不论采用任何方法，必须在产品放行上市前证明工艺是可靠的，产品质量是一致的。如果可能，应该在批准产品前，对来自传统方法的生产工艺进行前瞻性验证。回顾性验证不再是可接受的方法。
5.4 新产品的工艺验证应当包括所有预期的产品规格和生产场地。基于来自研发阶段的广泛的工艺知识，并结合合适的持续工艺确认程序，括号法经过论证可以用于新产品的工艺验证。
5.5 对于工艺验证中产品由一个生产场所转移至另外的生产场所或者产品在同一个生产场所中转移，可以通过括号法减少验证的批次。但是要确保现有的产品知识，包括以往验证内容，应该是可用的。如果经过论证，括号法也可用于不同规格、不同批量、包装规格和容器类型。
5.6 对于遗留产品的生产场所转移，生产工艺和控制方法都要符合上市许可和产品的当前注册标准。必要时，需要提交上市许可的变更。
5.7 工艺验证应证明工艺能持续满足所有质量属性和工艺参数，即那些保证验证状态和可接受的产品质量的重要因素。工艺参数和质量属性被识别为关键或非关键的基础应清楚记录，可参考任何风险评估活动的结果。
5.8 通常工艺验证的生产批量应该同预期的商业规模是一致的。采用其他任何批量都需要评估其合理性，或者欧盟药品法规第四卷的其他部分有相关规定。
5.9 用于工艺验证的设备、设施、公用系统和系统应进行确认。应验证检验方法符合其既定用途。
5.10 对于所有产品，不管采用哪种方法，来自研发阶段或者其他来源的工艺知识，应该应用于生产现场，除非另有说明。同时，这些工艺知识也是验证活动的基础。
5.11 生产、研发或其它场所转移人员应参与工艺验证批次。验证批次应由受过培训的人员进行，并符合GMP要求，使用经过批准的文件。期望生产人员能参与验证批次的生产以增强对产品的理解。
5.12 关键起始物料和包装材料的供应商应在工艺验证批次生产前得到确认；否则，应根据质量风险管理原则要求进行论证并记录。
5.13 那些用于确认工艺控制策略的设计空间合理性（如采用）和任何数学模型（如采用）开发的基本工艺知识应该是可用的，这点特别重要。
5.14 验证批次投放市场需要预先安排好。生产条件需要完全满足 GMP，符合验证可接受标准，以及任何连续工艺确认标准（如果使用）和上市许可或临床试验批准的要求。 5.15 对于研究用药品（IMP）的工艺验证，请见附录 13。
同步验证
5.16 在某些特殊情况下，如果对患者利益明显大于风险，可以在验证活动完成前进行常规生产，这时可以使用同步验证。然而，开展同步验证的决定必须进行论证，并记录在 VMP 中以便查看，并经授权人员批准。
5.17 当采用同步验证方法时，应该有充分的数据支撑这个结论，任何完成的产品批次都是均一的，并且符合既定可接受标准。结果和结论都应该被正式的记录，并在批认证之前提供给质量受权人。
传统工艺验证
5.18 传统方法中，在常规生产条件下生产一定数量的产品批次以证明重现性。
5.19 生产的批次数量和样品取样量应基于质量风险管理原则，可以建立参数的正常范围和趋势，并提供充足的数据用于评估。每个生产商必须决定和证实所需批次数量能够高水平的保证工艺能够始终一致的生产出符合要求的产品。
5.20 在不违背 5.19 的前提下，一般接受在常规条件下最少3个连续批次可以构成一个工艺的验证。考虑是否使
用了标准的生产方法，是否类似产品或类似工艺已在工厂使用的情况，可以论证其它的批数来替代3批。采用3批进行初始验证的情况下，可能需要使用后续生产批次中获得的更多数据，作为持续工艺确认的一部分对初始验证进行补充。
5.21 应制订一份工艺验证方案，在其中说明关键工艺参数（CPP），关键质量属性（CQA）和相关的可接受标准，这些应基于研发数据或记录的工艺知识。
5.22 工艺验证方案应包括，但不仅限于以下内容： i、工艺的简述和相应主批记录的参照； ii、职能部门和职责；
iii、需要调查的关键质量属性汇总； iv、工艺参数和其相关限度的汇总；
v、其它（非关键）在验证活动期间要进行调查或监控的属性和参数的汇总，选择这些质量属性和参数的原因； vi、将使用的设备、设施的清单（包括测量、监控、记录装置）及其校正状态； vii、分析方法和方法验证清单，视情况而定。
viii、计划好的中间过程控制及其可接受标准，以及中间过程控制选择的原因； ix、要实施的附加测试及可接受标准； x、取样计划及其合理性； xi、用于记录和评估结果的方法； xii、工艺放行和批次认证（如适用）。
连续工艺确认
5.23 对于采用质量源于设计方法研发的药品，由于其工艺在研发期间已被科学地建立，所建立的控制策略提供了高水平的产品质量保证，这时可以使用连续工艺确认来替代传统工艺验证。
5.24 工艺确认的方法应进行定义。应该对进厂物料所要求的属性，关键质量属性和关键工艺参数有一个科学的控制策略以确保产品的实现。同时包括了对控制策略的定期评估。可以使用过程分析技术和多元统计过程控制工具。每个生产商必须决定和证实能够保证工艺始终提供高保证水平质量的产品所必要的批量。 5.25 也应遵照上述 5.1‐5.14 的原则执行。
混合方法
5.26 当有大量的从生产经验和历史批数据获得的产品和工艺知识及其深入理解时，可以采用传统验证和连续工艺确认混合的方法。
5.27 虽然产品初始时采用的是传统验证方法，但是对于任何产品变更后的验证或者在持续工艺确认时也可以采用混合法进行验证。
生命周期中的持续工艺确认
5.28 段落 5.28‐5.32 应用于上述工艺验证的三种方法。即：传统法，连续法和混合法。
5.29 生产商应当监测产品的质量并评估相关工艺趋势，以保证在整个产品生命周期中始终处于受控状态。 5.30 应定期审查持续工艺确认的内容和频率。考虑到对工艺的了解程度及工艺性能，可在产品生命周期中任意时
EU GMP 附录15：确认与验证-中文
