肾脏纤维化的发病机制及治疗进展
孙阳;赵艳红;卢永新;朱芸 【期刊名称】实用临床医药杂志 【年(卷),期】2015(019)009 【总页数】4
【关键词】关键词: 肾脏纤维化; 发病机制; 细胞外基质; 细胞因子 孙 阳, 赵艳红, 卢永新, 朱 芸
(云南省玉溪市人民医院 肾内科, 云南 玉溪, 653100)
肾脏纤维化是引发终末期肾功能衰竭的主要原因之一，所有慢性肾脏疾病最终可发展为肾脏纤维化。各种原发性肾小球疾病、输尿管阻塞、糖尿病等均可引发肾间质炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞凋亡及肌成纤维细胞聚集，并通过促纤维化因子增加细胞外基质(ECM)的生成，减少其降解，从而形成肾间质纤维化，损伤肾功能[1]。目前，临床上主要通过控制加剧肾功能恶化的危险因素来防治肾脏纤维化，但患者预后改善并不显著[2]。因此，如何有效防治肾脏纤维化成为肾内科医生面临的一个重要难题。本研究通过对肾脏纤维化的发病机制及治疗进展做一综述，以期为慢性肾脏疾病的防治提供更多的临床依据，现报告如下。
1 肾脏纤维化的发病机制
1.1 肾脏纤维化中的细胞变化
肾脏纤维化过程中，细胞变化会激活成纤维细胞及系膜细胞，促使T淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞发生浸润以及小管上皮细胞向系膜质细胞的转变(EMT)[3]。多种浸润细胞和自身细胞相互影响，共同参与肾脏纤维化的形成过程。研究发
现[4]，成纤维细胞的激活在肾脏纤维化过程中具有重要作用。当肾脏受损后，其组织会发生一系列修复反应，产生大量ECM，而激活产生的ECM效应细胞通常被认为是肾脏纤维化的核心。ECM持续性沉积通过形成纤维瘢痕，破坏正常肾组织，导致肾实质塌陷、肾功能丧失[5]。
肾脏纤维化早期，成纤维细胞及系膜细胞被激活，随后EMT发生，其中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的重新表达是成纤维细胞、系膜细胞及小管EMT的激活标志。α-SMA不仅能使血管周围平滑肌细胞受到限制，还能过度表达胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ及纤联蛋白等间质基质。EMT一般包括上皮细胞间黏附功能的丧失、α-SMA重新表达与肌动蛋白的再机化、小管基底膜的破坏以及促进细胞的转移与侵袭[6]。研究[7]表明，小管EMT是区分急性肾损伤与慢性肾纤维化损伤修复的唯一事件。
1.2 肾脏纤维化的分子机制
肾脏纤维化的分子机制主要包括4个阶段: ① 细胞的活化与损伤，由炎症损伤所致的肾小管上皮细胞的活化及肾间质中单核细胞或巨噬细胞的浸润; ② 生长因子、细胞因子、趋化黏附因子及血管活性因子等促纤维化因子的释放; ③ 纤维化的形成，主要表现为基质蛋白降解减少、合成增多，肾间质出现沉积; ④ 肾结构和功能受到损伤，此阶段，肾小管周围毛细血管出现堵塞，有效肾单位急剧减少，且肾小球过滤明显降低[8]。
1.2.1 生长因子：肾脏纤维化的形成涉及转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)等多种生长因子，其中TGF-β和PDGF能直接刺激肾间质细胞DNA的合成与复制。作为最重要的促纤维化生长因子之一，TGF-β不仅可调节早期受损组织的修复与
再生，还对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)所致的平滑肌细胞肥大具有调节作用。TGF-β具有3种亚型，其中TGF-β1表达增强在肾脏纤维化过程中发挥重要作用。其通过刺激纤连蛋白、蛋白多糖及Ⅰ～Ⅴ型胶原的表达来促使ECM生成，通过降低基质金属蛋白酶-2的活性，并改善金属蛋白酶组织抑制剂的活性以使ECM降解受到抑制。此外，TGF-β还可诱导ECM分子发生变化，从而介导ECM堆积。Xavier等[9]研究发现，减少内皮TGF-β信号有助于Smad1/5促血管生成，并增加血管生成反应，内皮TGF-β信号和EMT在调节对损伤的血管生成反应和纤维化反应中具有重要作用。PDGF表达于肾系膜细胞、上皮细胞和浸润细胞中，对载有其受体的系膜细胞具有自分泌及旁分泌作用。PDGF能有效促进血管平滑肌细胞的增殖，其亚型PDGF-BB通过上调α-SMA表达，而使Ⅲ型胶原沉积于肾间质，同时使其mRNA表达增加。研究[10]认为, PDGF-BB通过刺激TGF-β mRNA表达而造成肾间质纤维化，在肾脏纤维化形成过程中具有重要的中介功能。PDGF是进展性肾脏疾病的有效治疗靶点，尤其是以系膜细胞增殖及间质纤维化为特点的肾脏疾病[11]。
1.2.2 细胞因子：白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-13(IL-13)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-α(IFN-α)等细胞因子均参与肾脏纤维化的形成。IL-1不仅可激活淋巴细胞和巨噬细胞，促使其产生更多的生长因子和细胞因子，还可增加多种趋化因子的表达。此外，其还可通过增加ECM沉积来刺激成纤维细胞的增殖。Guo等[12]探讨了二氧化硅诱发心、肾炎症及纤维化的改变，并评估了IL-1β在二氧化硅诱发的心脏及肾脏损伤中的作用，结果表明IL-1β能减弱心脏及肾脏的炎症反应，并能减轻小鼠肾脏的纤维化。TNF-α通过诱导巨噬细胞来增加其促纤维化因子的释放，从而增强肾间质免疫
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