泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定——试验设计技术要求规范
文件名称 起草人 页 数 10 药物临床试验方案设计规范 审核人 批准日期 生效日期 文件编码 批准人 颁发日期 执行日期 JG-GF-001-01 药物临床试验方案设计规范
目 的：按照国家药物临床试验有关规定，制定药物临床试验方案设计规范，遵循专业原则和统计原则,确保试验方案设计的规范性和可行性。 适用范围：适用于药物临床试验机构及各专业组。 设计规范：
临床试验方案叙述了试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和试验完成的条件。
2003年9月1日国家食品药品监督管理局颁布实行新的《药物临床试验质量管理规范》，其中对临床试验方案作了规定。临床试验开始前应制定试验方案。该方案必须符合《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》，经过由申办者、主要研究者、统计学家和管理人员参加的临床协调会充分讨论，由主要研究者与申办者共同商定、修改完善并签字，报伦理委员会审批后实施。 1. 临床试验方案设计应遵循的原则： 1.1 专业原则
药物临床研究的任务是以志愿者或病人为对象，检验药物的安全性和有效性，并在对比的基础上评价其优劣。因此应遵循以下专业原则： 1.1.1必须符合医学伦理学要求；
1.1.2必须已有研究基础，确知该药对人体无严重不良反应； 1.1.3必须有明确的研究目的和具体的实施方案； 1.1.4必须有统一的检测指标，执行规程和研究进度；
1.1.5必须有统一的纳入标准，排除标准，诊断标准，分型标准，疗效判断标准，剔除（中途撤除）标准，不良反应监测项目，紧急情况应变处理措施等。在多中心研究时尤为重要。 1.2 统计原则
1.2.1重复：药物临床研究应有一定的重复例数。新的审评办法提出两项规定，即应符合
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统计学要求，同时又不得少于规定的最低例数。
1.2.2随机：随机是使干扰因素受到随机安排，减少偏因影响。近年主张应用分层分段均衡随机或对应均衡随机。
1.2.3对照：一般以典型药物或安慰剂为对照组，改变剂型者以原剂型为对照组。对照组应做到“同时、同地、同条件”，并使各组病人情况有良好的可比性。 2. 临床试验方案设计的内容包括：
2.1 方案封面：药品名称、方案编号、试验方案题目、申办单位、试验负责单位、试验参加单位、试验方案设计起草、统计设计、讨论、审签、版本日期。
2.2 方案首页：目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“＊＊药＊期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。
此外，首页上还应有申报主办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批件号)；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；统计分析负责者；以及方案制定和修正编号与日期。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格、地址、联系方式等，本次临床试验的临床监查员姓名。
2.3 方案目录：列出整个临床报告的内容目录和对应页码。
2.4 方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的（主要目的、次要目的）、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案、疗程和试验进度安排等。 3. 缩略语表
临床研究报告中所用的缩略语的全称。 4. 方案正文：
4.1 临床试验的题目和立题理由。
4.1.1 题目应体现试验药和对照药的名称，治疗适应症，临床试验的类期，设计类型和研究目的。如＊＊药与＊＊药对照治疗＊＊（病症）评价有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验。
4.1.2 立题理由：简单介绍试验药品的研究背景，包括试验用药品的名称、药物的组方(处
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方组成、药效成分或部位)；适应病症；临床前药理、毒理结论；国内外临床研究现状（剂型改变、适应症改变、给药途径改变）；已知研究结论（有效性、安全性）；已知对人体的可能危险与受益；研究的合理性，目标人群，治疗措施，研究时限等。 4.2 试验的目的和目标。
4.2.1 在试验目的中，应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其它目的的次要指标。主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。
4.2.2 如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是一种复合指标。
4.2.3 有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标（全局评价指标）。此时，该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。复习与研究药物主治病症有关的最新诊断标准，症状体征分级量化标准，观察指标，疗效标准等文献资料。
4.3试验设计的类型、随机化分组方法及设盲水平。
试验设计包括设计类型（平行、交叉、析因、成组序贯）；随机方法（完全、分层、区段、配对的随机分组）；盲法形式（双盲或单盲或开放）；试验中心（单中心或多中心试验）等。
4.4 确定受试者的入选标准、排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法。
4.4.1入选标准：用清单的方式列出拟参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能以国际或国内最新执行的标准为准，各项标准尽可能有定量检验指标的上、下限）；病症病因、病程、分期、分型、分级的规定；入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如平均年龄、性别等。为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。
4.4.2 排除标准：根据试验药或研究产品、研究人群的合理性具体规定。以考虑安全性为主。包括：西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定；容易误纳入的病症；妊娠或
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哺乳期妇女；过敏体质或本药成分过敏者；合并心、脑血管，肝、肾造血系统等严重原发性疾病，精神病患者等。
4.4.3剔除标准：不符合纳入标准而被误纳入者；虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者，或无任何随访记录者；非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物影响有效性和安全性判断者；试验过程中非正常破盲的个别病例。
4.4.4 受试者纳入方式：符合入选标准，且不属于排除标准；导入期（或清洗期）。 4.4.5 受试者退出试验的条件和步骤：过敏反应或严重不良事件者；观察期间病情恶化者；受试者不愿继续者。
4.4.6 中止试验的条件：发生严重安全性问题；药物治疗效果太差、甚至无效；试验方案有重大失误；申办者要求中止；药品监督管理部门要求中止。
4.4.7 脱落病例标准：发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不易继续接受试验者；试验过程中自行退出者；因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；资料不全、影响有效性和安全性判断者。
4.5 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。
4.5.1规定治疗组与对照组的病例数量及其比例。样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误概率等。当根据统计公式估算的样本含量低于《新药审批办法》中所要求的样本含量时，以《药品注册管理办法》为准。一般性原则，Ⅱ期≥100对，Ⅲ期≥300例，Ⅳ期≥2000例。
4.5.2病例分配的具体方法，分层或区组随机，随机化数字的产生。因一次性进行随机分组和药物编码，要考虑到样本的脱落率，可在原样本数基础上增加20%的例数一并随机和编码。
4.6试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。
4.6.1根据“同类”、“有效”的原则明确规定对照用药。根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药物和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药次数和时间、疗程及有关合并用药的规定（应明确规定治疗组、对照组病人除试验药物外，不得加用其它药物或治疗方法，以及其它控制可变因素的措施，如确因病情需要而加用其它药物或治
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疗方法，也应有严格的规定及详细记录）。
4.6.2对试验用药物包装及标签的说明应为：包装规格、包装标签（单包装、中包装、大包装、药物编号、临床研究批文号、＊＊药＊＊期临床研究用药、适应症、用法用量、规格、贮存、有效期、药物供应单位等）。
4.7拟进行的临床和实验室检查的项目、测定的次数等。 实验室检查项目的方法、标准单位和正常值必须统一。
4.7.1观测项目：①一般项目，如性别、出生年月、婚姻、民族、身高、体重等；女性患者的月经、生育史；要特别重视具有识别作用项目的设立，如就诊医院、病人编码、治疗药物编码等；②应包括可做诊断、鉴别诊断的项目和指标；③应有关于可供病情、病型、病期、病程判断及其它可能影响疾病的转归、预后因素的项目和指标；④应有可供疗效判定的项目和指标；⑤观测指标应是症状、体征、实验室检测的综合。
4.7.2规定指标的观察次数和观测时点。有关软指标的观测要建立科学的量化方法。特殊实验室检查项目，应说明所采用的具体方法，包括试剂来源，标本收集方法，应用的仪器类别、型号、测试程序和方法等。
4.7.3拟定临床医学评价方法、实验室操作的标准操作规程，质量控制的程序。 4.7.4 提高观测一致性的措施要求。
4.8 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。
建立试验用药品登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件制度与管理程序，统一发放、规范登记、及时清点、专人保管、条件适宜、合理使用、如实记录。特别注意门诊试验病人的药物记录和分发。
4.9 临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。
确定研究周期和研究活动安排。规定洗脱筛选期，有效治疗期，药物结束后随访期的时间。 4.9.1规定各研究阶段的研究评估内容，填写CRF的内容，病例基本情况，有效性评价，安全性评价，必要的检查，药品发放。 4.9.2 设计试验步骤工作流程图。
4.9.3 随访：随访对象（治疗后到临床控制或显效的效果）；随访周期（停药后＊＊月）；随访指标（远期疗效；复发的时间、复发次数、复发情况；并发症发生率；死亡率）随访方法（上门、电话、就诊）。
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