恶性肿瘤的实验诊断

恶性肿瘤的实验诊断

恶性肿瘤的实验诊断

(一)

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是显示肿瘤存在的生物化学指示物 与肿瘤相伴产生 抗原或激素或酶蛋白 存在于血液、体液及组织中 可定量或定性检测到

可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志

肿瘤标志物 （TM）

1. 已建立的肿瘤标志物

其本质是蛋白、多肽、酶和激素，除AFP能用作早期诊断外（因肝脏是血池）， I期肿瘤阳性检测率一般都低于20% 。

2. 血清肿瘤标志物的生物学分类

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糖类抗原: CA19-9 胚胎性抗原: AFP

肿瘤相关酶: PAP（prostatic acid phosphatase） 激素类标志物: HCG 其他蛋白质类: β2m

3. 几种重要的血清肿瘤标志物

恶性肿瘤的实验诊断

(1) 糖类抗原12-5（CA125）

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卵巢浆液性癌的肿瘤标志物

其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率： ? ? 3) 4) 5) 6)

等

在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 早期妊娠，也有CA125升高 CA125的临床应用 ? ? ? ? ?

卵巢癌和子宫内膜癌的辅助诊断

观察病情及预测预后：治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。 早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前CA125的水平就已升高 宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43%

胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40%

其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化

(2) 糖类抗原15-3（CA15-3）

对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足

其他恶性肿瘤也有一定的阳性率：如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般<10%

(3) 糖类抗原19-9（CA19-9）

血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义 1) 2) 3) 4) 5)

胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。

胃癌阳性率：50%； 结/直肠癌阳性率：60%；肝癌阳性率：65% 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等

某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 糖类抗原的一般临床应用指征 ? ? ? ? ? ? 6)

CA19-9: 胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤 CA15-3: 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等

CA125: 卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌 CA50 : 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤 CA242: 结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等 CA72-4: 胃癌；卵巢、胰腺、乳腺 …

糖类抗原临床应用的注意事项 ? ? ? ?

多种肿瘤表达 高值与肿瘤大小有关

治疗后的测量值与疗效和预后密切相关 多种良性疾病会少量升高！

(4) 胚胎性抗原

1) 癌胚抗原 CarcinoEmbryonic Antigen（CEA）

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结直肠癌：60％； 腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。 吸烟引起升高（～20％） CEA 临床应用 ? ? ? ?

CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。 结直肠癌的有效监视指标，发现复发敏感性高于X线和直肠镜。

在多种肿瘤的中晚期有较显著的升高，对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助

CEA在中晚期肿瘤中的阳性率：胰腺癌88～91％、肺癌76％、结肠癌73％、乳腺癌和卵巢癌 73％

2) 甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP

恶性肿瘤的实验诊断

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原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性>80%。 另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。

AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志物，80%以上的原发性肝癌患者血清AFP明显增高

AFP检测诊断肝癌的标准为：①血清AFP测定结果大于500μg/L持续4周；②AFP含量有不断增高者；③血清AFP测定结果大于200μg/L持续8周。

血清AFP含量的检测对其它肿瘤的监测亦有重要临床价值。如睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患者血清AFP含量可以升高。

(5) 细胞角蛋白片段19 --- CYFRA21-1

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良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物 临床意义：

非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测

对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示预后不良

(6) 神经原特异性烯醇化酶（NSE）

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分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞和神经内分泌细胞，以及这些细胞起源的肿瘤细胞 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 临床意义：

小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发

神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90％ 神经内分泌肿瘤 NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等 精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关

(7) 前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen PSA）

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PSA是前列腺的特异性标记物。 属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性

PSA是筛查前列腺癌非常有价值的指标，常与直肠指诊及经直肠超声检查联合应用于无明显症状的50岁以上男性。 PSA可用于前列腺癌分期和疗效及病情监测

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前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高

在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离PSA（f-PSA）与总PSA（tPSA)的比率更有临床价值。 游离PSA在正常男性含量小于1g/L

恶性肿瘤的实验诊断

(8) 激素类标志物

1) 降钙素 CalciTonin, CT：

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甲状腺髓样癌、SCLC (联合NSE、CEA)； 另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 。 恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。

2) 人绒毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG：

(二)

1. 胃蛋白酶原 （PG）

肿瘤标志物新进展

(1) 胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前体，在胃腔内经盐酸或已有活性的胃蛋白酶作用变成胃蛋白酶。 (2) 根据其生化性质和免疫原性将其分成2个亚群

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胃蛋白酶原I，由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌；

胃蛋白酶原II,除由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌外,贲门腺和胃窦的幽门腺的黏液颈细胞以及十二指肠上段也能产生。

(3) 胃部疾病的发展历程：浅表性胃炎——胃粘膜糜烂溃疡——萎缩性胃炎——胃癌 (4) 血清PG水平反映了不同部位胃粘膜的形态和功能： 1) 2) 3) 4) 5) 6)

PGI是检测胃泌酸腺细胞功能的指针，胃酸分泌增多PGI升高，分泌减少或胃粘膜腺体萎缩PGI降低；

PGII与胃底粘膜病变的相关性较大（相对于胃窦粘膜），其升高与胃底腺管萎缩、胃上皮化生或假幽门腺化生、异型增值有关；

PGI/II比值进行性降低与胃粘膜萎缩进展相关。因此，联合测定PGI和PGII比值可起到胃底腺粘膜“血清学活检”的作用。 PG I<70ng/mL，且PG I/ PG II<3.0提示有临床诊断意义 胃癌患者PGＩ、PGＩ/PGⅡ明显下降

对胃癌诊断的灵敏度为84.6％，特异度为73.5％

2. HE4(人附睾分泌蛋白4, Human Epididymis Secretory Protein 4) : 卵巢癌的新型标志物

(1) 卵巢癌: 确诊时约70%已属晚期；即使完全缓解病人仍有70%最终复发;

早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题 目前临床常用的诊断方法： ? ? ? ?

妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)； 阴道彩色B超； 血清CA125的检测；

计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET或PET/CT）等。

(2) HE4作为人附睾特异性蛋白得以确认 （Kirchhoff et al 1991）：分泌型糖蛋白（25 kDa）

在卵巢癌中表达丰富，但在癌旁组织中不表达 （ Schummer et al 1999） 提示为卵巢癌生物标志物 （Hellstr?m et al. 2002）

(3) 正常组织中:仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。

卵巢癌：>90%浆液性卵巢癌中表达

肺腺癌：在>60%的肺腺癌中的高表达;在<10%的肺鳞癌中表达

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(4) HE4和CA125用于卵巢癌诊断时的相互补充:

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多数卵巢癌，HE4和CA125水平同时升高 HE4和CA 125来源于不同的组织

- 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高

(5) 临床应用

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卵巢癌早期诊断的高敏感性的肿瘤标志物 ? ? ? 2)

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HE4是卵巢癌检测敏感性最高的肿瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌 HE4对子宫内膜癌的敏感性优于CA125

HE4与CA125联合使用比单独使用能更准确的判断疾病的良恶性

HE4监测卵巢癌的疾病状态，HE4水平反应治疗疗效并早期发现疾病复发

多数卵巢癌HE4和CA125同时升高，但有些卵巢癌只出现一个肿瘤标志物的升高，两者联合使用，可避免单一应用的阴性结果造成疾病复发监测的漏诊。

HE4联合CA125改善卵巢癌治疗的管理

(三)

1. 肿瘤标志物的选择和应用原则

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正确定位肿瘤标志物的诊断价值和应用原则 治疗前应该确定肿瘤标志物与肿瘤的关系 注意肿瘤标志物的复查间隔时间

肿瘤标志物的临床应用

注意影响肿瘤标志物浓度变化的生理和病理因素 注意检验方法的可比性

注意分析前变量对肿瘤标志物检测结果的影响 肿瘤基因诊断应该注意不同人群的差异

2. 常见恶性肿瘤筛查

(1) 高危险人群:

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老年人;比较长期住院病人; 相关的慢性病人; 有恶性肿瘤家族病史;

高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除; AFP, CEA, PSA, CA125 CA19-9, 其他

(2) 项目选择:

3. TM筛查结果解释

(1) 阴性:

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告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率较低; 指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查; 关于假阴性结果 ? ?

肿瘤自身的假阴性因素有：肿瘤的大小和肿瘤细胞数目；细胞或细胞表面被封闭；肿瘤细胞合成分泌TM的速度；肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血液中等。

客观因素有：血标本的采集、贮存不当，标本量不足；检测中的干扰因素如交叉反应、钩状效应等。

(2) 阳性:

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首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病;

结合临床必要检查，考虑短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查及相关专科的临床检查（如CT、MRI或PET－CT等）进一步明确原因。 假阳性的因素： ?

某些良性疾病，如肝脏良性疾病，AFP、CA199、CEA，肾功能衰竭的β2微球蛋白及CA199、CEA和PSA水平也会升