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类风湿关节炎
1概述
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1：3。RA可发生于任何年龄，以30～50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2％-0.4％。本病表现为以双手和腕关节等关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。血清中可出现类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等多种自身抗体。 2临床表现 2.1症状和体征
RA的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节，掌指关节，腕、肘和足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累。中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位，表现掌指关节向尺侧偏斜。除关节症状外，还可出现皮下结节，称为类风湿结节；心、肺和神经系统等受累。 2.2实验室检查
RA患者可有轻至中度贫血，红细胞沉降率(ESR)增快、C反应蛋白(CRP)和血清IgG、IgM、IgA升高，多数患者血清中可出现RF、抗CCP抗体、抗RA33抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原(ACF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)或抗核周因子(APF)等多种自身抗体。这些实验室检查对RA的诊断和预后评估有重要意义。 2.3影像学检查 2.3.1 x线检查：
双手、腕关节以及其他受累关节的x线片对本病的诊断有重要意义。早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松；随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。根据关节破坏程度可将X线改变分为4期(表1)
表1 RA X线分期 I期(早期) Ⅱ期(中期) l*.X线检查无骨质破坏性改变 2.可见骨质疏松 l*.X线显示骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，伴或不伴有轻度的软骨下骨质破坏 2*．可有关节活动受限，但无关节畸形 3.关节邻近肌肉萎缩 4.有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎 1*.X线显示有骨质疏松伴软骨或骨质破坏 2*．关节畸形，如半脱位。尺侧偏斜或过伸。无纤维性或骨性强直 3广泛的肌萎缩 4有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎 l*.纤维性或骨性强直 2.Ⅲ期标准内各条 Ⅲ期(严重期) Ⅳ期(终末期) 注：*为各期标准的必备条件 2.3.2磁共振成像(MRI)：
MRI在显示关节病变方面优于X线，近年已越来越多地应用到RA的诊断中。MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期
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诊断。
2.3.3超声检查：
高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗。 3诊断要点 3.1诊断标准
RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。典型病例按1987年美国风湿病学会(ACR)的分类标准(表2)诊断并不困难，但对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊。对这些患者，除RF和抗CCP抗体等检查外，还可考虑MRI及超声检查，以利于早期诊断。对可疑RA的患者要定期复查和随访。
表2 1987年美国风湿病学会的RA分类标准 条件 1. 晨僵 定义 关节及其周围僵硬感至少持续1h 2. >3个以上关节区的关节炎 医生观察到下列14个关节区（两次的近端指间关节、 掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中至少3个有软组织肿胀或积液（不是单纯骨隆起） 3. 手关节炎 4. 对称性关节炎 5. 类风湿结节 6. RF阳性 腕、掌指或近端指间关节区中，至少有一个关节区肿胀 左右两次关节同事受累（两侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称） 医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节 任何检测方法证明血清中RF含量升高（该方法在健康人群中的阳性率<5% 7. 影像学改变 在手和腕的后前位相上有典型的 RA影像学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及邻近部位有明确的骨质脱钙 注：以上7条满足4条或4条以上，并排除其他关节炎可诊断RA，条件1-4必须持续至少6周 (引自Arthritis Rheumatism,1988，31：315-324)
对于临床上没达到87年诊断标准的可疑患者，应采用最新的分类诊断标准，以便早期诊断RA。2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的新的RA分类标准和评分系统，即：至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI)；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA(表3) 。
表3 ACR／EULAR 2009年RA分类标准和评分系统
受累关节数 1 2-10 1-3个 4-10 >10个 血清学 受累关节情况 中大关节 中大关节 小关节 小关节 至少1个为小关节 得分（0-5分） 0 1 2 3 5 得分（0-3分） .\\
RF或抗CCP抗体均阴性 RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性 RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性 滑膜炎持续时间 <6周 >6周 急性时相反应物 CRP或ESR均正常 CRP或ESR增高 0 2 3 得分（0-1分） 0 1 得分（0-1分） 0 1 3.2病情的判断
判断RA活动性的指标包括疲劳的程度、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标(如ESR、CRP)等。临床上可采用DAS28等标准判断病情活动程度。此外，RA患者就诊时应对影响其预后的因素进行分析。这些因素包括病程、躯体功能障碍(如HAQ评分)、关节外表现、血清中自身抗体和HLA-DRl / DR4是否阳性，以及早期出现X线提示的骨破坏等。 3.3缓解标准
判断RA的缓解标准有多种。治疗中列出了ACR提出的RA临床缓解的标准，但有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的体重下降或发热，则不能认为临床缓解。
3.4鉴别诊断
在RA的诊断中。应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、血清阴性脊柱关节病(uSpA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(pSS)及硬皮病等其他结缔组织病所致的关节炎鉴别。 3.4.1骨关节炎：
该病在中老年人多发，主要累及膝、髋等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀和积液。部分患者的远端指间关节出现特征性赫伯登(Heberden)结节，而在近端指关节可出现布夏尔(Bouchard)结节。骨关节炎患者很少出现对称性近端指间关节、腕关节受累，无类风湿结节，晨僵时间短或无晨僵。此外，骨关节炎患者的ESR多为轻度增快，而RF阴性。x线显示关节边缘增生或骨赘形成，晚期町由于软骨破坏出现关节间隙狭窄。 3.4.2痛风性关节炎：
该病多见于中年男性，常表现为关节炎反复急性发作。好发部位为第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节。本病患者血清自身抗体阴性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在关节周围和耳廓等部位出现痛风石。 3.4.3银屑病关节炎：
该病以手指或足趾远端关节受累更为常见，发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变，可有关节畸形，但对称性指间关节炎较少，RF阴性。 3.4.4强直性脊柱炎(AS)：
本病以青年男性多发，主要侵犯骶髂关节及脊柱，部分患者可出现以膝、踝、髋关节为主的非对称性下肢大关节肿痛。该病常伴有肌腱端炎，HLA-B27阳性而RF阴性。骶髂关节炎及脊柱的x线改变对诊断有蕈要意义。 3.4.5其他疾病所致的关节炎：
SSc及SLE等其他风湿病均可有关节受累。但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。不典型的RA还需要与感染性关节炎、反应性关节炎和风湿热等
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鉴别。 4治疗
RA治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。 4.1一般治疗
强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。
RA临床缓解标准符合以下6项中5项或5项以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解：
1晨僵时间低于15min
2无疲劳感
3无关节疼痛
4无关节压痛或活动时无关节痛 5无关节或腱鞘肿胀
6 ESR(魏氏法)女性<30 mm／1 h，男性<20 mm／1 h
4.2药物治疗
4.2.1非甾体抗炎药(NSAIDs)
这类药物主要通过抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物(表4) 。NSAIDs对缓解患者的关节肿痛，改善伞身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。
根据现有的循证医学证据和专家共识，NSAIDs使用中应注意以下几点： ①注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化； ②尽可能用最低有效量、短疗程；
③一般先选用一种NSAID。应用数日至I周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；
④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAIDs加质子泵抑制剂； ⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs；
⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生； ⑦肾功能不全者应慎用NSAIDs；
⑧注意血常规和肝肾功能魄定期监测。NSAIDs的外用制剂(如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等)以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用，不良反应较少，应提倡在临床上使用。
表4治疗RA的主要NSAIDs 丙酸类 分类 布洛芬 洛索洛芬 精氨洛芬 酮洛芬 萘普生 苯乙胺类 双氯芬酸 吲哚乙酸类 舒林酸 阿西美辛 半衰期 （h） 1.8 1.2 1.5-2 3 13 2 4.5 18 3 最大剂量（mg/d） 2400 180 1.2 200 1500 150 150 400 180 每次剂量（mg） 400-800 60 0.2 50 250-500 25-50 25-50 200 30-60 服药次数 （次/d） 3 3 3 3 2 3 3 2 3 .\\
吡喃羧酸类 非酸性类 昔康类 依托度酸 萘丁美酮 吡罗昔康 氯诺昔康 美洛昔康 7.3 24 50 4 20 2-5 11 22 1200 2000 20 16 15 400 400 120 200-400 1000 20 8 7.5-15 100-200 100-200 120 3 1 1 2 1 2 2 1 磺酰苯胺类 昔布类 尼美舒利 塞来昔布 依托考昔 4.2.2改善病情抗风湿药(DMARDs) 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，大约需3-6个月，故又称慢作用抗风湿药(SAARDs)。这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。常用于治疗RA的DMARDs见表5。
表5治疗RA的主要DMARDs 药物 甲氨蝶呤 起效时间（月） 3-6 常用剂量 （mg） 7.5mg/周 给药途径 口服、 肌肉注射 静脉注射 口服 毒性反应 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发、骨髓抑制、肝脏毒性，偶有肺间质病变 皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑制。对磺胺过敏者不宜服用。 腹泻、瘙痒、转氨酶升高、脱发、皮疹 头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，房室结功能不全、传导阻滞者 偶有皮疹、腹泻，视网膜毒性 口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿 胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制 皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿 胃肠道反应、高血压、肝肾功能损害、齿龈增生及多毛等 恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性腺抑制 柳氮磺吡啶 3-6 500-1000mg 每日3次 10-20mg， 每日一次 250mg， 每日一次 200mg， 每日2次 3mg 每日2次 50-150mg/天 250-750mg/天 1-3mg/kg/d 1-2mg/kg/d 400mg/2-4周 来氟米特 氯喹 2-3 2-6 口服 口服 羟氯喹 金诺芬 硫唑嘌呤 青霉胺 环孢素A 环磷酰胺 2-6 2-3 2-3 3-6 2-3 1-2 口服 口服 口服 口服 口服 口服 静脉注射 4.2.2.1甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：
口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次。必要时可与其他DMARDs联用。常用剂量为7.5～20 mg／周。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。服药期间应适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能。 4.2.2.2柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)：
资料整理类风湿关节炎诊疗指南
