药学论文：自微乳给药系统的固化方法与口服促吸收机制研究

药学论文：自微乳给药系统的固化方法与口服促吸收机制研究

摘要： 自微乳给药系统能够显着提高水难溶性药物的口服生物利用度,且最终的给药形式多样,在推进高生物利用度口服递药系统的发展中,表现出良好的应用前景。但自微乳给药系统也存在诸如存储运输不便、稳定性不佳、体外释药评价局限等问题。随着近年来新型载体材料和制剂技术的发展,对固体自微乳给药系统、过饱和自微乳给药系统等新型制剂的研究日益增多,在弥补传统自微乳给药系统不足的同时,可发挥自微乳给药系统的优势。综述自微乳给药系统的辅料组成、促进药物口服吸收的机制、固化方法及体外释药评价方法的研究进展。

关键词： 自微乳给药系统; 淋巴摄取; 药物沉淀; 自微乳固化; 体外释药评价;

Abstract： Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) can significantly improve the oral bioavailability of water-insoluble drugs with diversified forms of administration,which has shown great application prospects in promoting the development of oral drug delivery system with high bioavailability.There are still some problems in SMEDDS such as inconvenience of storage and transportation,poor stability,and limitations of drug release evaluation.Recently,with the development of new materials and new technology in drug preparation,there have been an increasing number of researches on new pharmaceutical preparations such as solid self-microemulsifying delivery system and supersaturated self-microemulsifying delivery system,which can make up the deficiency of traditional SMEDDS and make use of its advantages.This paper reviews the excipients composition,oral absorption mechanism,solidification methods and release evaluation methods of SMEDDS.

Keyword： self-microemulsifying drug delivery system; lymphatic uptake; drug precipitation; solidification; evaluation of drug release;

自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一澄清液体,在室温下遇水可自发乳化形成水包油型(O/W)微乳[1]。SMEDDS口服后在胃肠道作用下,先经胃液分散稀释形成微乳,再于小肠中经各种消化酶和胆盐等作用被消化。SMEDDS能够通过提高药物溶解度、增加细胞通透性、触发淋巴转运等机制显着提高水难溶性药物的口服生物利用度[2,3]。虽然SMEDDS能够显着改善难溶性药物的口服生物利用度,但传统的自微乳制剂仍存在剂型单一、稳定性不佳、存储运输不便、无法实现缓控释等问题和挑战[4],因此新型自微乳给药系统的开发也成为近几年的研究热点。

1 、自微乳给药系统的新型辅料

SMEDDS中油相可增大药物的溶解度,避免药物与外周环境直接接触,保护药物不被体内活性物质降解,增加药物稳定性的同时降低药物刺激性。乳化剂对SMEDDS的稳定性、自乳化性起重要作用,常用乳化剂有脂肪酸山梨坦、聚山梨酯及十二烷基硫酸钠等。助乳化剂可通过改变油水界面曲率、增加界面膜流动性帮助纳米乳的形成并维持其热力学稳定,常用的助乳化剂有乙醇、丁醇、丙三醇及二乙二醇单乙醚等。

除上述常用辅料外,也不乏对可用于SMEDDS的新型辅料的研究。目前,SMEDDS常用于油相的脂质仅含具有碳、氢、氧元素的疏水链和头部基团,其修饰范围有限,难以实现结构和性质多样性。杂脂除了碳、氢、氧元素之外,通常还有氮、磷元素,这为其结构和性质多样性提供了基础。研究认为,杂脂是具有多种化学、物理及生物特性的脂质材料,其应用广泛,可作为药物递送的油相[5]。 1.1 、单胍杂脂类化合物

单胍杂脂类化合物相关研究较少。Shete等[6]设计合成了一种新型单胍杂脂类化合物(mono-guanidine heterolipid,MGH),以MGH为阳离子脂质,开发用于瘤内递送依托泊苷的自微乳给药系统(etoposide-SMEDDS);体外细胞实验表明,由于转染效率高,且能在胞浆内长时间释药,etoposide-SMEDDS对人黑色素瘤细胞(B16F10)和B16F10诱导的黑色素瘤模型具有良好的抗增殖作用;经静脉给药的etoposide具有明显的全身副作用、肝毒性和肾毒性,但etoposide-SMEDDS的动物实验结果未见全身副作用、肝毒性和肾毒性,因此MGH在SMEDDS中具有良好的应用潜力。 1.2 、双头杂脂类化合物 Chaudhari等[7]基于双头杂脂(bicephalous heterolipid,BHL)合成了新型聚丙基醚亚胺(G0-PETIM)树枝状大分子芥酸酯,以生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物依法韦仑(efavirenz,EFA)为模型药物,以该BHL为油相,考察BHL比例及乳化剂和助乳化剂重量比(Km)对EFA-SMEDDS

性质的影响,并筛选出最优处方;EFA-SMEDDS稳定性良好,体外释药迅速且完全,与EFA的普通悬浮液相比,其体内生物利用度提高了约6倍,表明BHL可用作SMEDDS中的油相,具有成为增强药物生物利用度的新型赋形剂的潜力。 姜黄素(curcumin)是一种具有多种治疗作用的药物,但因其水溶性和生物利用度差,限制了其应用。Dhumal等[8]基于BHL,用一种新的半合成油酸衍生的脂类(E1E,1)为油相,开发出姜黄素自微乳给药系统(curcumin-SMEDDS),姜黄素在E1E中的溶解度分别是在油酸和油酸乙酯中的14倍和2.6倍,该系统显着提高了载药量和姜黄素的口服生物利用度。喜树碱(camptothecin,CPT)具有较强的广谱抗肿瘤活性,但因其水溶性差、生理稳定性差、毒性大而临床应用受限。Dhumal等[9]以E1E为油相开发了一种CPT-SMEDDS,研究E1E对CPT的溶解度和稳定性的影响,结果表明:CPT在E1E中的溶解度分别为在油酸和油酸乙酯中的82倍和5.86倍,体系载药量高、稳定性好;CPT-SMEDDS在HeLa、MCF-7和HL-60细胞模型中与阿霉素具有等效的特性,且毒性较低。这些结果表明,CPT-SMEDDS有很好的临床应用潜力。 1

2 、自微乳给药系统口服促吸收机制

SMEDDS中油相除了能增加药物的溶解度和提高乳化能力外,而且还能刺激胃肠道产生脂蛋白和乳糜微粒,激发淋巴转运,增强药物的旁路转运,避免肝门静脉的首过效应,间接提高药物的生物利用度。乳化剂通过降低界面张力,改变小肠上皮细胞膜的流动性和细胞间紧密连接来增加药物的膜渗透性,进一步改善药物的吸收。一些乳化剂还能通过抑制肠道外排作用来增加药物的吸收。助乳化剂可以辅助溶解药物,与乳化剂共同形成微乳的界面膜,增加界面膜的柔顺性,从而降低界面膜的表面张力,提高体系的稳定性。研究显示,部分微乳在胰酶和胆汁的作用下可发生脂解,形成更小的乳滴和胆盐胶束,促进药物的跨膜吸收转运[2]。 2.1 、肠道屏障完整 人体肠道不仅具有消化吸收功能,其黏膜屏障也是防止肠腔内细菌移位和内毒素入侵的最大屏障,可保持机体内环境稳定,维持机体的正常生命活动。肠屏障功能的调节主要取决于细胞旁路径,相邻上皮细胞之间的间隙可选择性地透过离子和其他小分子溶质[10]。