钙敏感受体在大脑中作用研究进展

钙敏感受体在大脑中作用研究进展

开伟华，丁彩娟，戴 晨，査 诚

【摘 要】摘要: 钙作为一种通用信号，参与多种生理活动，包括细胞分化、细胞的分泌调节、维持神经肌肉的兴奋性等，常作为细胞内第二信使。然而，细胞外Ca2+也被证实发挥着的第一信使的作用，在大脑的不同区域均有一定程度的表达，能够调节神经细胞的生长、迁移，以及少突胶质细胞的发育和功能。本文阐述了CaSR在调节大脑功能中起到的作用，同时概述了CaSR的结构、生理功能、以及在脑组织中的分布情况等。 【期刊名称】牡丹江医学院学报 【年(卷),期】2016(037)003 【总页数】3

【关键词】 钙敏感受体；大脑；生理功能

钙敏感受体(calcium-sensing receptor，CaSR)属G蛋白偶联受体(GPCRs)，广泛分布于神经系统、心血管系统、肾脏、胃肠道及骨组织中，当与激动剂或变构调节剂结合后，能够激活下游相关信号通路，对细胞的增殖分化、机体钙稳态的维持、免疫及多种激素的分泌释放具有重要调节作用。CaSR在整个大脑神经元和神经胶质细胞中均有表达，能参与调节神经细胞的生长和迁移等功能。目前对CaSR的功能及作用机制的研究还处在初级阶段，本文在前人研究的基础上，对CaSR对大脑的作用做一阐述。

1 概述

1.1 CaSR结构特征 1993年Brown等从牛甲状旁腺首次克隆得到CaSR，它是由1078个氨基酸链接而成的多肽链，能够通过内转导的途径参与细胞增

殖、收缩、凋亡等多种生物途径。它主要由三个不同的部分组成：ECD区(细胞外区的氨基端)：它的氨基末端胞外有600个氨基酸残基，以及多个糖基化位点，形成二聚体与 Ca2+、Gd3+、Mg2+、精胺、庆大霉素等多价阳离子配体结合，进而活化CaSR，启动下作游信号通路，实现其对细胞的调节功能[1]；TMD(跨膜区)：跨膜区具有CaSR特有的7个疏水性的跨膜螺旋和3个细胞内环，负责相关G蛋白和细胞外结构间信号传导[2]；细胞内COOH端：该区域是由约200个氨基酸构成，可在细胞表面表达生物活性，激活胞内信号，能传递CaSR的感应信息[3]。

1.2 CaSR分布及生理功能 CaSR不仅分布在甲状旁腺中，而且在肾、骨、皮肤、脑、消化道[4-5]、免疫细胞和心脏等多种组织中均有不同程度的表达。目前研究发现CaSR能维持Ca2+和其他金属离子稳态，并且能参与细胞分泌、增殖、分化、凋亡、基因表达、离子通道开放、衰老等过程的调节[6]。研究表明CaSR能调节甲状旁腺细胞分泌的PTH；调节甲状腺C细胞分泌降钙素(CT)[7]；能抑制肾小球对Ca2+的重吸收；能调节破骨细胞的分化，抑制骨的重吸收[5]。李广伟等[8]发现在大鼠的甲状腺及肾脏部位均有CaSR的表达，CaSR抑制甲状旁腺激素的分泌以及调节肾内离子的转移，提示CaSR最重要的生理功能就是维持和调节机体的钙稳态。Jason Yuan等[9]发现在人的肺动脉平滑肌上有CaSR的表达，且原发性肺动脉高压患者肺动脉平滑肌上的含量明显高于正常者。

2 CaSR在脑部的研究概述

2.1 在大脑中的分布 CaSR参与脑发育的过程，在出生1～3周后表达增多，然后逐渐减少至成年水平。CaSR几乎存在于大脑的所有领域，且在不同脑区

具有不同程度的表达[10]。在脑室区如穹窿下器(SFO)和嗅球分布极为广泛[11]，在嗅前核的背侧及腹侧CaSR的含量最高，在内网层中也有很多的 CaSR 阳性细胞。在海马、纹状体、下丘脑、小脑、大脑的室管膜下区和脑动脉血管周的神经也有大量的CaSR的存在，且在下丘脑核群、毗邻海马齿状回门区的 CA3 区有含量显著。而在海马下托区，大脑皮质以及丘脑的腹外侧核中，CaSR 的含量并不显著。

2.2 在神经系统中的功能

2.2.1 调节神经元的生长 Vizard TN等[12]实验中发现，当敲除小鼠的CaSR基因，小鼠的交感神经分布减少，小鼠围产期CaSR的表达增加能促进胚胎晚期交感神经元轴突生长，结果证明了CaSR在正常发育过程中的重要性。出生后，在交感神经及海马锥体神经元区，CaSR能调节体内Ca2+浓度的变化从而对树突的分支起着重要的作用，CaSR亦能感知邻近细胞Ca2+的状态信号从而介导突触细胞间信号的传递[13]。因此，在突触活动发生变化时，CaSR可能修饰了树突分支结构，而产生引起Ca2+的变化，提示CaSR参与了学习和记忆的相关过程。

2.2.2 调节神经元的迁移 促性腺激素释放激素(GnRH)的神经元为下丘脑-垂体-性腺轴的一部分，具有迁移能力，能从前鼻迁移至基底前脑，CaSR 一直参与迁移过程。在小鼠基底前脑的GnRH 神经元以及GT1-7(下丘脑-源性)、 GN11(嗅球-源性)神经元中已经被证实有CaSR的存在。在小鼠的GnRH的神经元区有β-趋化因子、单核细胞化学诱导蛋白-1(MCP-1)等细胞因子，而这些因子能促进MCP-1和/或 MCP-3依赖性GN11细胞或星形胶质细胞的迁移。在小鼠CaSR活化后可使神经元的产生趋向性，能促进上述细胞因子的分泌。