万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） - 图文

中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２０１１年８月，第３Ｏ卷［文章编号］１００７—７６６９（２０１１）０８—０５６１—０１３　第８期　?５６１?　万古霉素临床应用中国专家共识（２０１１版）　万古霉素（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）已问世半个多世纪　２静脉应用注射液配置和稳定性　了，随着其临床应用的日益广泛，人们对该药的　认识也日益加深。近年来在医院感染中，革兰阳　性菌的比例呈上升趋势，特别是耐甲氧西林葡萄　２．１静脉输注液配制本品０．５　ｇ用１０　ｍＬ灭菌注　射用水溶解后，可用５％葡萄糖溶液、０．９％氯化钠　溶液、乳酸林格液载体稀释成最终浓度为５　ｇ?　溶　球菌（ＭＲＳ）的感染更加引人瞩目，其治疗也颇　液供静脉滴注。　为棘手。众所周知，万古霉素至今依然是治疗　ＭＲＳ的首选药物。但是如何规范合理地应用万古　霉素，如何用新近获得的临床微生物学、临床药　理学及相关的循证医学证据来指导治疗，依然存　在较多的问题。为此，由《中国新药与临床杂志》　发起，组织国内临床微生物学、临床药学和各临　床相关学科的专家共同起草和制定《万古霉素临　床应用中国专家共识》，以供临床医师、药师在临　床工作中参考。　本共识共包括药学、抗菌作用与药敏检测及　临床应用三大部分。药学部分主要阐述了本品药　学特点、注射用溶液配制、配制各溶液稳定性、　药物ＰＫ／ＰＤ、肾功能不全剂量调整以及药物相互　作用；抗菌作用与药敏检测部分介绍了本品抗菌　作用机制、药敏检测及其临床意义、折点改变及　其影响以及当前细菌敏感检测状况；临床应用部　分包括在呼吸、血液、中枢神经系统，骨关节感　染，心内膜炎，皮肤软组织感染以及在新生儿耐　甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）感染及儿童患　者在以上各系统感染中应用方法与经验。　药学　药学特点　美国礼来公司１９５６年天然产品筛选计　划从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线　菌“东方链霉菌”产生的活性成分，其杀菌活性　强，几乎可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐　药。该活性成分最初命名为化合物０５８６５，后定名　为万古霉素。１９５８年美国ＦＤＡ批准了其临床使用。　１　化学结构万古霉素为三环糖肽类抗生素，结　构复杂，含有一个七肽核心分子式为　Ｃ６６Ｎ７５Ｃ１２Ｎ９１０２４，分子质量为１４８　５．７４。现临床应用　为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，　在ｐＨ３～５酸性环境中本品稳定，其万古霉素Ｂ　含量不低于９５％，发酵中其他杂质＜４％，为乳白　色冻干粉针，溶解后为透明溶液。　．　２．２输注速率５　ｇ?Ｌ　静脉输注，至少滴注１　ｈ，　或最大输注速率应＜１０　ｍｇ?ｍｉｎ～。　２－３稳定性　室温（１～３０　ｏＣ）下保存，配制后　的溶液应尽早使用，若必须保存，则可保存于室　温、冰箱内，在２４　ｈ内使用。　药动学　ｌ治疗药物浓度　１．１谷浓度　１．１．１　万古霉素血药谷浓度临床上应控制在１０～　２０　ｍｇ?Ｌ一，至少要保持在１０　ｍｇ?Ｌ　以上，以避免　发生耐药。　１．１．２对复杂性感染，包括由ＭＲＳ引起心内膜　炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古　霉素血药谷浓度应达到１５—２０　ｍｇ?Ｌ～，以保证达　到治疗目标和提高临床有效率【”。　１．２峰浓度　１．２．１万古霉素以ｌ　ｇ滴注１　ｈ经多次给药后，平　均峰浓度滴注结束时为６３　ｍｇ?Ｌ～，结束后２　ｈ为　２３　ｍｇ?Ｌ－　，１１　ｈ后为８　ｍｇ?Ｌ－　。　１．２＿２万古霉素以０．５　ｇ滴注３０　ｍｉｎ经多次给药　后，平均峰浓度滴注结束后为４９　ｍｇ?Ｌ～，结束后　２　ｈ为１９　ｍｇ?Ｌ－　，６　ｈ后为１０　ｍｇ?Ｌ－　。　２吸收、分布、代谢、消除过程　２．１　吸收　２．１．１腹腔内给药生物利用度为３８％。　２．１．２　口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。　２．２分布　２．２．１蛋白结合率范围为３０％一５５％，终末期肾　衰患者平均降低１８％。　２．２．２除脑脊液外在各种体液中均广泛分布，包　括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。　２．２．３据报道脑膜没有炎症时，脑脊液中万古霉　素的浓度为０～４　ｍｇ?Ｌ～，而有炎症的时候浓度可　达到６．４—１１．１　ｍｇ?Ｌ－　。　２．２．４脑室内注射１０　ｍｇ?ｄ　×９　ｄ，脑脊液中浓度　可达６０６　ｍｇ?Ｌ　【３】。　?５６２?　中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２０１１年８月，第３０卷第８期　２．２．５表观分布容积可达０．２—１．２５　Ｌ?ｋｇ一。　２．３代谢２．４消除　２．４．１肾清除率为１．０９—１．３７　ｍＬ?ｋｇ　?ｍｉｎ～。　万古霉素体内基本不代谢，所给剂量　９０％以原型经肾消除。　度提高到７５％，１９８５年纯度提高到９２％一９５％同。　同时，严重不良事件的报告也减少了。　万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为１％一　５％，与其他常用抗菌药物没有差别『１Ｊ。万古霉素上　市之初，由于药物纯度低，使用方法不当，发生　肾功能损害患者血药谷浓度多超过３０　ｍｇ?Ｌ～。同　时，如果合并使用其他具有肾毒性药物，如氨基　糖苷类抗菌药物，患者肾毒性会明显增加。近期　研究发现，常规用药剂量（１５～２０　ｍｇ?ｋｇ　）导致　２．４．２肾消除：万古霉素主要经肾消除，相当于　所给剂量９０％在给药后２４　ｈ内从尿中排出。　２．４．３　胆汁消除：微量　２。４．４消除半衰期（￡士Ｂ）　２．４．４．１　正常肾功能时万古霉素　÷Ｂ为４～６　ｈ。　２．４．４．２儿童万古霉素　÷Ｂ为５～１１　ｈ，早产儿为　４．３—２１．６　ｈ【ｚｊ。　２．４．４－３肾衰竭者，万古霉素　挪延长，无尿患者　万古霉素平均ｔ士Ｂ为７．５　ｄ，但有个别报道长达　ｌ７．８—１９．８　ｄ（２例）。　２＿４．５体外消除　２．４．５．１　普通血透不能清除万古霉素，但高通量血　液透析能够清除，连续４　ｈ透析可以清除１０％～　６０％。持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续　１２　ｈ持续静脉一静脉血液透析（ＣＶＶＨＤ）可以清　除５５％。因此，血液透析患者使用万古霉素时，　要根据谷浓度给予维持量。　２．４．５．２腹透不能清除，但也有报道连续透析１５　ｈ　以上可清除相当所给剂量４０％。　３药物相互作用　３．１　碱性药物会影响万古霉素稳定性，不得合并输　注。万古霉素在ｐＨ３～５环境下稳定，故不宜与碱　性药物合并输注，包括下列药物：氨茶碱、磷酸　地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。　３．２　由于万古霉素潜在肾损害危害，故一般不应　与具有肾损害的其他药物合用，包括利尿药、氨　基糖苷类抗菌药物等。　３．３　由于万古霉素为阳离子药物，故一般不应与　其他经肾小管、排泄阳离子的药物合用，例如二　甲双胍、曲司氯胺等。　３．４　由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故　当与雷库溴胺等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量。　３．５万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时　间，增大出血风险，万古霉素可使华法令作用增　强４５％。　药物安全性万古霉素最初的外号叫“密西西比　污泥”，因为其早期制剂的外观呈灰褐色，纯度只　有７０％左右。杂质多可能是其不良反应比较多的原　因［４１。２０世纪６０年代，礼来公司的万古霉素产品纯　肾功能损害少见，临床每日用量超过４　ｇ会导致肾　功能损害增加嗍。为了避免肾功能损害，一般不推　荐使用大剂量万古霉素，也需要避免和其他具有　肾毒性药物联合使用。万古霉素所致间质性肾炎　少见。近年来，有关万古霉素导致耳毒性的报道　愈来愈少。研究表明，万古霉素耳毒性与药物纯　度和血药浓度有关，当血药浓度大于８０　ｍｇ?Ｌ　方　会产生耳毒性。随着药物纯度提高及用药的合理　化，耳毒性已经非常罕见。万古霉素单药治疗的　患者不推荐监测耳毒性ｌｌ】。　红人综合征是表现为一种颜面部、上胸部充　血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘　憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，　主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有　关。万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注　速率有关，由于药物纯度提高，如果ｌ　ｇ万古霉素　输注速率不＜６０　ｒａｉｎ，一般不会发生这种反应。　万古霉素其他不良反应还包括胃肠道反应、　注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞　减少、嗜酸粒细胞增加等，但发生率都很低。　药物ＰＫ／ＰＤ及给药方案设计万古霉素是具有一　定抗生素后效应（ＰＡＥ）的时间依赖性抗菌药。万　古霉素对葡萄球菌属细菌ＰＡＥ为１—２　ｈ　。在一　定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度　大于ＭＩＣ的时间（Ｔ＞ＭＩＣ）有关，最佳杀菌浓度　为４～５倍ＭｉＣ，超过此浓度后，其血药峰浓度高　低与杀菌效力无关，杀菌模式呈非浓度依赖性特　点。动物感染模型以及临床ＰＫ／ＰＤ研究结果显示　预测万古霉素临床和细菌学疗效的ＰＫ／ＰＤ参数为　ＡＵ　Ｃ（　／ＭＩＣ。并且在实验室研究中发现ＡＵＣ０　｝／　ＭＩＣ预测疗效的作用受到万古霉素对致病菌的　ＭＩＣ值、感染部位致病菌菌量的影响。临床研究　揭示万古霉素治疗ＭＲＳＡ所致的下呼吸道感染患　者时，当ＡＵＣｏ　￣／ＭＩＣ≥４００时，可使细菌清除　迅速和临床症状好转快。研究发现当万古霉素血　中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２０１１年８月，第３０卷第８期　?５６３?　药谷浓度过低（＜１０　ｍｇ?Ｌ　）与出现万古霉素中　介金黄色葡萄球菌（ＶＩＳＡ）和异质性万古霉素中　介金黄色葡萄球菌（ｈＶＩＳＡ）有直接关系，因此认　为万古霉素谷浓度应保持在１０　ｍｇ?Ｌ　以上。基于　表１　不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐　蚓　肾票擘腼不全　ｍＬ￣Ｌ　ｍ　ｍｉｎ耋一　１　万　药间歇　间　液血液滤过　透析　～…　“　正常　轻度　中度　重度　１＞　５０　１　ｇ，ｑ　１２　ｈ　一般４～７　ｄ给一般ｑ　２４　４８　ｈ　２０—５０　０．５　ｇ，ｑ　１２—２４　ｈ药ｌ　ｇ，并结合给药０．５　ｇ，并　１０　１９　０．５　ｇ，ｑ　２４　４８　ｈ血药浓度调整结合血药浓调　＜１０　Ｏ．５　ｇ，ｑ　４８　９６　ｈ给药方案　整给药方案　万古霉素在组织、体液中穿透性不高，因此美国　感染病学会制订的《成人金黄色葡萄球菌（金葡　菌）感染万古霉素治疗与监测实践指南》（以下简　称ＩＤＳＡ｛ＭＲＳＡ指南》）罔建议治疗耐药金黄色葡萄　注：老年患者由于器官功能衰退和感染，多数患者（＞６５岁）　有不同程度肾功能的受损，除非肌酐清除率检测证实为肾功能正　常，否则剂量应该按照轻度肾功能不全的调整剂量给药，即０．５　ｇ，　球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、　骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了使感染　灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，建议将万古霉　素血药谷浓度（总浓度）维持在１５～２０　ｍｇ?Ｌ－　。　目前万古霉素成人常用量为１　ｇ，每１２　ｈ给药　１次，此给药方案在治疗肾功能正常患者ＭＩＣ≤　１　ｍｇ?Ｌ　金黄色葡萄球菌感染时可达ＡＵＣ。　ｌ１／　ＭＩＣ≥４００靶值和有效谷浓度。如果患者病情严　重时，可考虑给予２５～３０　ｍｇ?ｋｇ一负荷剂量（根　据实际体重），使其尽快达到有效谷浓度。已有的　研究显示万古霉素剂量≥４　ｇ?ｄ　肾毒性明显高于　万古霉素＜４　ｇ－ｄ～。当单次剂量超过ｌ　ｇ（即１．５或　２　ｇ）时，输液时问需延长至１．５～２　ｈ，但无需采　用持续静脉输注给药方式［６１。对于ＭＩＣ≥２　ｍｇ?Ｌ　金黄色葡萄球菌感染者，将难以达到ＡＵＣ　ＪＭＩＣ　≥４００靶值，应考虑选用其他抗菌药物进行治疗『１】。　肾功能不全患者的应用　万古霉素在肾功能正常　患者推荐给药方案为１５～２０　ｍｇ?ｋｇ～，静脉滴注每　１２　ｈ一次。肾功能不全患者肾小球滤出会减少，　因为万古霉素肾小球滤出和肌酐具有相同机制，　故以血肌酐值为参考，计算给药剂量进行给药方　案调整。可根据肌酐清除率调整或列线图查询的　方式设定用药方案。一般采用单次给药剂量不变　而延长给药间歇的给药方案，这样可以保证万古　霉素血药谷浓度不致过高或者维持剂量降低。　１　肌酐清除率　由患者血肌酐值根据Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ—　Ｇａｕｌｔ公式计算。肌酐清除率（ｍＬ?ｍｉｎ　）＝（１４０一　年龄）×体重（ｋｇ）／（血肌酐值×Ｋ）。当血肌酐　单位为ｍｍｏ］?Ｌ～，Ｋ＝０．８ｌ；当血肌酐单位为ｍｇ?　ｄＬ～，Ｋ＝７２。女性患者上述计算结果再乘以０．８５；　肥胖患者需要把体重换算为理想体重进行计算。　采用１５　ｍｇ?ｋｇ一单次给药剂量，给药问隔时　间的推荐方案见表１。　２根据列线图调整给药方案列线图是一种根据　患者体重、肌酐清除率所绘制的万古霉素给药剂　量查询图，有Ｍａｔｚｋｅ和Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ两种列线图，　ｂｉｄ　但临床少用。　３　血液透析与血液超滤患者给药方案　高通量血　液透析能够清除万古霉素，连续４　ｈ透析可以清除　１Ｏ％～６０％的所用药物；同样持续血液超滤也能清　除万古霉素，如连续１２　ｈ持续静脉一静脉血液透析　（ＣＶＶＨＤ）可以清除５５％的给药剂量。因此对于接　受透析和超滤的患者可以根据上表方式给药，最　好能结合监测血药浓度进行给药剂量调整，使血　药谷浓度维持在１５　ｍｇ?Ｌ　以上。　血药浓度监测（ＴＤＭ）　１监测的必要性和适应证２０世纪６０年代万古　霉素纯度较低，上市初期临床需要进行ＴＤＭ。但　随着万古霉素纯度提高，现在万古霉素剂量与血　药浓度的线性关系已经明确，临床中不需要常规　进行ＴＤＭ。　ＩＤＳＡ｛ＭＲＳＡ指南》【８ｌ中指出严重金黄色葡萄　球菌感染治疗成败与万古霉素血药谷浓度的高低　有关。从万古霉素治疗有效性的考虑，建议提高　万古霉素剂量使其血药谷浓度达１５～２０　ｍｇ?Ｌ～。　以往的研究发现老年人、长疗程、万古霉素谷浓　度过高（３０～６５　ｍｇ?Ｌ　）是万古霉素引起肾毒性　的危险因素。单用万古霉素肾毒性的发生率为１％～　５％，但合用氨基糖苷类抗生素后肾毒性的发生率　可达到１４％～３５％。因此建议常规作ＴＤＭ适应证　患者为：（１）目前推荐应用大剂量万古霉素来维持　其血药谷浓度在ｌ５～２０　ｍｇ?Ｌ－Ｉ并且长疗程的患者；　（２）肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患　者；（３）合用其他耳、肾毒性药物的患者。实现　这些患者给药个体化，使血药浓度维持在安全有　效的范围内。保证用药的安全性和有效性同时，　减少耐药菌产生的几率。　２监测时机ＩＤＳＡ（ＭＲＳＡ指南》【８］指出，万古霉　素主要监测血药谷浓度。但笔者认为对于符合万　古霉素ＴＤＭ适应证的患者在首次检测其血药浓度　?５６４?　中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２０１１年８月，第３Ｏ卷第８期　时，宜同时进行血药峰、谷浓度监测，之后如需　连续监测，可仅测谷浓度。万古霉素给药后３～４　个维持剂量时监测血药浓度，万古霉素峰浓度和　肾毒性之间没有相关关系，现有证据不支持通过　监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率，在下　一释法是比较常用的抗菌药物药敏检测方法。由于　万古霉素分子质量较大，纸片药敏结果不能很好　地反应万古霉素实际药敏情况，因此ＣＬＳＩ推荐纸　片扩散法仅对检测ＶＲＳＡ可靠，但必须抑菌圈直　径≤６　ｍｍ；Ｅｔｅｓｔ方法基于纸片扩散法，其测定　次给药前３０　ｍｉｎ采集血药谷浓度血样。在透析　的万古霉素的ＭＩＣ值常比稀释法检测结果高１～２　个稀释度；稀释法包括宏量稀释法、微量稀释法　患者中，由于存在药物浓度的反弹，ＴＤＭ宜在透　析结束后６　ｈ进行。　（黄仲义肖永红张菁）　和琼脂稀释法，均是ＣＬＳＩ推荐的万古霉素敏感性　测定的方法口”。因此，在判读万古霉素药敏时，需　抗菌作用与药敏检测　临床应用超过半个世纪的万古霉素，在全球　仅发现９株耐万古霉素金黄色葡萄球菌（ＶＲＳＡ）　菌株，为此美国临床实验室标准化协会（ＣＬＳＩ）对　实验室操作的药敏方法、判断折点及由此而对临　床应用的影响作了明确的提示。为了使各实验室　的结果有可比性，更好地提供临床参考，作如下　共识。　抗菌机制　万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活　性。与Ｂ．内酰胺抗菌药物通过抑制细胞膜上转肽　酶（青霉素结合蛋白）活性、影响细菌细胞壁肽　聚糖形成交联的抗菌方式不同，万古霉素直接与　细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端Ｄ．丙胺酰．Ｄ一丙氨　酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细　菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能　形成三维空间结构而发挥杀菌效果。万古霉素也　还具有一定损伤细菌细胞膜和抑制细菌ＲＮＡ合成　的作用，此与其抗菌作用有关。　万古霉素对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球　菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎　链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。　艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万　古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、　乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸　杆菌和李斯特菌常对万古霉素敏感。所有革兰阴　性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。　万古霉素对葡萄球菌具有杀菌作用，但对肠　球菌主要为抑菌作用。万古霉素ＰＫ／ＰＤ分类属于　非浓度依赖性抗菌药物，具有一定抗菌药物后效　应，与治疗效果有关的ＰＫ／ＰＤ参数为ＡＵＣ／ＭＩＣ。　万古霉素联合氨基糖苷类显示出协同作用，与利　福平联合作用效果不确定。　药敏检测方法的选择　纸片扩散法、Ｅｔｅｓｔ法和稀　了解药敏检测方法。临床微生物实验室尽可能采　用稀释法检测ＭＲＳＡ对万古霉素的敏感性。不建　议临床微生物实验室由于某些原因采取不报告万　古霉素药敏结果的做法。　折点改变及在敏感范围内的金黄色葡萄球菌的ＭＩＣ　漂移　为保证将治疗的风险性降到最低，２００６年，　ＣＬＳＩ改变了万古霉素对金黄色葡萄球菌药敏折点。　２００５年的折点为≤４　ｍｇ?Ｌ～，敏感；８—１６　ｍｇ?　Ｉ『】，中介；≥３２　ｍｇ?　，耐药。２００６年的折点改为　≤２　ｍｇ?　，敏感；４～８　ｍｇ?　，中介；≥１６　ｍｇ?　，耐药，使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗　效果更为符合。　文献报道折点≤２　ｍｇ?Ｌ　的万古霉素在规定　剂量下仍符合ＰＫ／ＰＤ血药浓度的要求，包括峰浓　度在２Ｏ～４０　ｍｇ?Ｌ～、谷浓度ｌ０—１５　ｍｇ?Ｌ～，最　佳杀菌效应为ＭＩＣ　３～５倍，单次给药间隔Ｔ＞　ＭＩＣ或Ｔ＞３ＭＩＣ以上时间应＞４０％，研究结果提　示，当万古霉素ＭＩＣ在０．５—２　ｍｇ?Ｌ　时，其Ｔ＞　ＭＩＣ和Ｔ＞３ＭＩＣ均可达１００％，对心内膜炎的疗　效达８Ｏ％以上。　大规模的细菌耐药监测显示万古霉素对ＭＲＳＡ　仍保持很好的抗菌活性。不同研究机构，不同地　区万古霉素对ＭＲＳＡ的敏感性（ＭＩＣ值）变化情　况不同。美国已有少数研究中心报道，根据Ｅｔｅｓｔ　或者肉汤稀释法药敏试验结果证实“万古霉素存　在在敏感折点范围内的ＭＩＣ漂移”现象［１２－１４］。　ＳＴＥＩＮＫＲＡＵＳ等报道美国一家医院血培养分离的　ＭＲＳＡ菌株的万古霉素ＭＩＣ值从２００１年的０．６２　ｍｇ?　ＩＪ＿　上升到２００５年的０．９４　ｍｇ?Ｌ　㈦。而同时，美国　也有机构根据其１９９９年至２００６年的万古霉素　ＭＩＣ监测数据称万古霉素ＭＩＣ值并无漂移现象【１５】。　西班牙一家医院对近３　０００株ＭＲＳＡ采用ＣＬＳＩ肉　汤稀释法操作规程测定其万古霉素ＭＩＣ值后，否　定存在“万古霉素ＭＩＣ值漂移”＿ｌ　６］。英国和爱尔兰　的多家研究中心对其２００１－－２００７年的菌株ＭＩＣ值　中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２０１１年８月，第３０卷第８期　?５６５?　重新检测的结果明确证实万古霉素对于ＭＲＳＡ的　分别为１．１％和４．１％。２０１０年卫生部婀药监测结果　ＭＩＣ值不但没有出现漂移，反而还有逐年下降的　趋势，因此如果采用历史数据去检测细微的ＭＩＣ　提示万古霉素对粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率分　别为０．８％和３．８％。　漂移是会被误导的㈣。另外，分析１９９８年至２００３　年ＳＥＮＴＲＹ耐药检测项目３５　４５８株ＭＲＳＡ的数　３青霉素耐药肺炎链球菌（ＰＲＳＰ，青霉素ＭＩＣ≥　４　ｍｇ?Ｌ－　）　２００９－－２０１０年中国细菌耐药监测结果　据，也提示采用标准ＣＬＳＩ方法检测所得万古霉素　ＭＩＣ值并无发生变化ｌｌ　８ｌ。国内关于ＭＲＳＡ对万古　提示ＰＲＳＰ平均分离率为ｌ０％。２０１０年卫生部耐　药监测结果提示未检出万古霉素耐药的肺炎链球　霉素耐药性漂移的研究较少，特别是缺乏基于　ＭＩＣ值变化的系列研究。　对革兰阳性细菌的耐药变迁及对临床治疗的影响　ｌ　ＭＲＳＡ大量耐药监测数据显示万古霉素对　ＭＲＳＡ仍保持很好的抗菌活性。全球仅出现９株　ＶＲＳＡ。２０１０年中国ＣＨＩＮＥＴ和卫生部耐药监测的　结果提示未发现ＶＲＳＡ。全球有报告ｈＶＩＳＡ，　ｈＶＩＳＡ指金黄色葡萄球菌母代对万古霉素的ＭＩＣ　值在敏感范围以内（ＭＩＣ≤２ｍｇ?Ｌ－１），而子代却含　有少量能在≥４　ｍｇ?Ｌ　的万古霉素培养基上生长　的耐药亚群，发生率为１０　。　但各研究报告发生率高低不一，ｈＶＩＳＡ大多　发生在万古霉素ＭＩＣ较高（１～２　ｍｇ?Ｌ　）的菌株　中，目前还没有较好的常规检测方法，国内陈宏　斌和王辉报道ｈＶＩＳＡ为９．５　。ｈＶＩＳＡ和ＶＩＳＡ　的出现究竟有多少临床意义仍然存在争议，其原　因除了此类概念的定义和实验室检测仍未达成统　一标准外，更主要是缺乏好的回顾性研究。并且　不同研究机构研究结果不一。　万古霉素ＭＩＣ值与临床疗效的关系有不同的　观点，包括ＭＲＳＡ对万古霉素ＭＩＣ值的高低分布　与临床治疗的预后相关和不相关，并均有文献支　持。不同的地域、不同的研究机构报道数据不同。　由于缺乏菌株分子生物学分型的数据；缺乏万古霉　素ＭＩＣ值的变化与临床疗效研究，无法区别是由于　新的克隆的出现，还是由于万古霉素敏感克隆在总　的克隆群体里的减少导致敏感性下降［２０ｌ。所以上述　异同目前还无法统一。因此，加强本地区的监测，　临床用药参考本国家、本地区、本单位的数据是　最有价值的。ＩＤＳＡ《ＭＲＳＡ指南》［８１提示由ＭＲＳＡ　引起的化脓性皮肤和软组织感染、ＭＲＳＡ肺炎、菌　血症和心内膜炎等首选万古霉素，如发生疗效不　佳时，不管ＭＩＣ值的高低，应寻找适合的替代药。　２肠球菌全球万古霉素对肠球菌的耐药性有很　大的不同，中国ＣＨＩＮＥＴ　２００９年耐药监测结果显　示万古霉素对粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率分别　为０．３％和３．５％。２００９年卫生部耐药监测耐药率　菌，未出现万古霉素耐药的溶血链球菌。　４其他革兰阳性细菌　至今全球未见报道万古霉　素耐药的艰难梭菌、李斯特菌、棒状杆菌等革兰　阳性细菌，提示可作为上述细菌感染时的选择。　（张秀珍倪语星俞云松　肖永红）　临床应用　呼吸系统感染　１　耐药革兰阳性球菌肺部感染　１．１　ＭＲＳＡ呼吸系统ＭＲＳＡ感染主要有社区相　关ＭＲＳＡ肺炎（ＣＡ．ＭＲＳＡ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）和医院相　关ＭＲＳＡ肺炎（ＨＡ—ＭＲＳＡ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ），后者包括　呼吸机相关肺炎（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，　ＶＡＰ）、医疗护理机构相关肺炎（ｈｅａｈｈｃａｒｅ　ａｓｓｏ—　ｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＨＣＡＰ）。ＣＡ－ＭＲＳＡ与ＨＡ—　ＭＲＳＡ在发病场所、临床表现、易感人群、临床表　现、ＭＲＳＡ菌株毒力因子、基因表型和药敏谱等均　有明显不同。但是近年来在一些医院中ＣＡ．ＭＲＳＡ　株正成为医院ＭＲＳＡ感染的优势株［２】】，同样ＨＡ—　ＭＲＳＡ株也在社区感染中出现，因此有人主张采用　社区发病ＭＲＳＡ（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　ｏｎｓｅｔ．ＭＲＳＡ，ＣＯ．　ＭＲＳＡ）和医院发病ＭＲＳＡ（ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｎｓｅｔ—ＭＲＳＡ，　ＨＯ—ＭＲＳＡ）的名称，不强调菌株表型的差异［２２１。有　研究显示金黄色葡萄球菌在ＨＣＡＰ、医院获得性肺　炎（ｈｏｓｐｉｔａｌ—ａｃｇｕｉｒｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＨＡＰ）和ＶＡＰ的　频率都在４Ｏ％以上，显著高于社区获得性肺炎　（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ—ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＣＡＰ）的２５．５％　（Ｐ＜０．００１），在ＨＣＡＰ中ＭＲＳＡ占金黄色葡萄球　菌比例达５８．５％，是各类肺炎中最高的　。　１－２青霉素不敏感肺炎链球菌（ＰＮＳＰ）ＰＮＳＰ包　括青霉素中介肺炎链球菌（ＰＩＳＰ）和ＰＲＳＰ，其发生　率在不同国家，甚至同一国家不同地区都有显著差　异。２００５－－２００６年我国９家教学医院分离的４１７株　肺炎链球菌耐药性分析显示，ＰＮＳＰ的发生率为　４７．５％（ＰＲＳＰ　２４．５％，ＰＩＳＰ　２３％）；其中儿童患者　ＰＮＳＰ发生率（６９．４％）显著高于成人（３５．５％）幽。２００９