γ-珠蛋白基因表达调控机制与临床应用
鞠君毅，赵权
【摘 要】摘要:成人体内的血红蛋白是由2个a-珠蛋白和2个b-珠蛋白组成的四聚体，负责氧气的运输。珠蛋白基因在基因组中成簇分布，其表达受到多种顺式作用元件和反式作用因子的共同调控，具有高度的组织特异性和发育时序性。b-地中海贫血和镰刀型细胞贫血是两种最常见的由于b-珠蛋白基因突变引起的常染色体隐性遗传病。g-珠蛋白是一种主要在胎儿时期表达的类b-珠蛋白，同样具有载氧功能，但编码该蛋白的基因在上述贫血患者中却保持完好。因此，临床上优选的治疗方案之一是重新激活患者体内沉默的g-珠蛋白基因的表达来弥补缺损的b-珠蛋白，从而缓解临床症状。目前已有多种能提高g-珠蛋白基因表达的药物，在临床上用于治疗b-地中海贫血和镰刀型细胞贫血。随着基因组编辑技术的发展，针对这两种贫血的精准基因治疗研究也在进行中。本文着重介绍了参与g-珠蛋白基因调控的转录因子和表观遗传修饰分子，以及目前相关的b-地中海贫血和镰刀型细胞贫血的临床治疗药物和手段，以期为深入阐明g-珠蛋白基因的转录表达分子调控机制提供参考。 【期刊名称】遗传
【年(卷),期】2018(000)006 【总页数】16
【关键词】关键词: 珠蛋白；转录因子；DNA甲基化；组蛋白乙酰化；b-地中海贫血；镰刀型细胞贫血
赵权，南京大学生命科学学院教授，曾获美国库利(Cooley’s)贫血协会医学研究基金奖并入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”。1988年毕业于南京大学
生物化学系，获学士学位；2002年毕业于澳大利亚墨尔本La Trobe大学生物化学系，获博士学位。2006年受聘于南京大学生命科学学院，主要从事基因转录与表观遗传学调控机理研究。多年来在红系细胞基因表达调控机理及其在遗传性血液病治疗基础应用方面开展研究并取得重要进展。以人珠蛋白基因簇为研究模型，应用生物化学及表观遗传学等方法，发现并解析多个转录因子和表观修饰分子及其复合体对人珠蛋白基因表达的精细调控机理，提出镰刀型细胞贫血(SCD)和b-地中海贫血治疗新靶标，为临床应用打下良好基础。相关研究成果发表在
Nature Structural & Molecular Biology、Nature
Communications、Blood、Nucleic Acids Research、Cancer Research、Haematologica、The Journal of Biological Chemistry等重要国际期刊。 负责人体内氧气运输的血红蛋白是红细胞内最主要的蛋白质，由2个a-珠蛋白亚基(141个氨基酸)和2个b-珠蛋白亚基(146个氨基酸)以及亚基内部结合的血红素分子组成。血红蛋白包含两种珠蛋白亚基，分别由a-珠蛋白基因簇和b-珠蛋白基因簇表达产生。人类a-珠蛋白基因簇位于第16号染色体，包含2个串联的a-珠蛋白基因(HBA2和HBA1)和胚胎期表达的类a-珠蛋白基因(z-珠蛋白基因，HBZ)；b-珠蛋白基因簇位于第11号染色体，包含b-珠蛋白基因(HBB)以及其他4种类b-珠蛋白基因：胚胎期表达的e-珠蛋白基因(HBE1)，胎儿期表达的g-蛋白基因(HBG2和HBG1)和成年期低量表达的d-珠蛋白基因(HBD) (图1A)。这些珠蛋白基因的表达调控精密，表现出高度的发育时序性。 从受孕到妊娠5周内，胚胎血红蛋白(embryonic hemoglobin，包括z2e2、a2e2和z2g2)主要在卵黄囊中合成，e-珠蛋白基因在这段时期表达[1,2]。随后，b-珠蛋白基因簇上的基因表达会发生两次重要的切换。第一次基因表达切换发
生在怀孕后6周左右：e-珠蛋白基因表达被逐渐关闭，g-珠蛋白基因表达开启，此时的胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin, HbF)由2个a亚基和2个g亚基(a2g2)组成，主要在胎儿的肝脏和脾脏中合成[3]。从怀孕后12周到胎儿出生这段时间，HbF是胎儿红细胞中最主要的血红蛋白。第二次基因表达切换发生在出生后：g-珠蛋白基因表达被逐渐关闭，b-珠蛋白基因开始表达。成人血红蛋白(adult hemoglobin, HbA)由2个a亚基和2个b亚基组成(a2b2)，主要在骨髓中合成[4](图1B)。出生6个月后，胎儿血红蛋白HbF会下降到血红蛋白总量的1%以下，成人血红蛋白HbA达到97%左右；另外2%为HbA2，由2个a亚基和2个d亚基组成(a2d2)[5]。
b-地中海贫血(b-thalassemia)和镰刀型细胞贫血(sickle-cell disease, SCD)是两种最常见的由于b-珠蛋白基因发生突变所引发的常染色体隐性遗传疾病[6]。据统计，全世界约有5%~7%的人口受其影 响[6~8]。b-地中海贫血病人的b-珠蛋白基因部分表达(b+)或表达完全受限(b0)，导致血红蛋白四聚体生成异常，过剩的a-珠蛋白以不稳定的单体存在，容易发生氧化并沉积下来形成包涵体，破坏红细胞引发溶血性贫血。这种疾病主要发生在地中海、中东及东南亚等地区，在我国南方各省(如四川、云南、贵州、福建、广东和广西等)也较为常见[9]。镰刀型细胞贫血是由于病人体内的b-珠蛋白基因发生点突变(GAG→GTG)，导致第6位的谷氨酸突变为缬氨酸。由此产生的血红蛋白S(sickle hemoglobin, HbS, a2bS2)溶解度下降，在缺氧时会异常聚集，导致红细胞发生镰变。镰刀型细胞贫血主要发生非洲和美洲的黑人人群中[10]。以上两种贫血病人体内突变的血红蛋白会导致慢性溶血、贫血、血管阻塞以及疼痛等症状，同时还会累及其他组织器官引起并发症，病情严重者需要终身接受输血、药物
γ-珠蛋白基因表达调控机制与临床应用
