慢性肾脏病患者血清胎球蛋白A与血管钙化

慢性肾脏病患者血清胎球蛋白A与血管钙化

张健 赵学智

【摘 要】@@ 心血管事件是终末期肾病(ESRD)患者常见的死亡原因,由心血管事件造成的死亡占总死亡原因的50%以上[1],而血管钙化是导致ESRD患者心血管疾病发生和猝死的重要原因,目前国际上对慢性肾病患者的血管钙化进行了大量深入的研究,血管钙化是一个多因素参与的主动的调节过程,主要与钙磷代谢紊乱、甲状旁腺素相关肽、脂质紊乱等相关,其中钙化抑制因子失调发挥了很重要的作用,而胎球蛋白A是主要的钙化抑制因子[2].因此国内外对胎球蛋白A与血管钙化之间的关系做了大量研究,本文对有关胎球蛋白A的研究做一综述. 【期刊名称】中国临床医学 【年(卷),期】2010(017)004 【总页数】3

心血管事件是终末期肾病(ESRD)患者常见的死亡原因,由心血管事件造成的死亡占总死亡原因的50%以上[1],而血管钙化是导致ESRD患者心血管疾病发生和猝死的重要原因,目前国际上对慢性肾病患者的血管钙化进行了大量深入的研究,血管钙化是一个多因素参与的主动的调节过程,主要与钙磷代谢紊乱、甲状旁腺素相关肽、脂质紊乱等相关,其中钙化抑制因子失调发挥了很重要的作用,而胎球蛋白A是主要的钙化抑制因子[2]。因此国内外对胎球蛋白A与血管钙化之间的关系做了大量研究,本文对有关胎球蛋白A的研究做一综述。

1 胎球蛋白A

人胎球蛋白A(fetuin-A)即α2-HeremansS-chmid glycoprotein(AHSG)是一种59 k D的糖蛋白,由肝脏合成和分泌,进入血液循环,在血液和脑脊液中含量较

高,在正常情况下,胎球蛋白A的血清半衰期为数天,是一种很强的异位钙化抑制物,抑制50%的血清钙磷沉积[3]。胎球蛋白A抑制钙化的主要机制有:(1)胎球蛋白A拥有众多钙离子结合位点,其N端富含酸性氨基酸残基,是碱性磷酸钙(BCP)的结合位点,可与Ca2+、PO3-形成可溶性的无定形胶体微球,从而增加其溶解度,抑制血清过饱和的钙磷沉积。有研究[4-6]表明,在生理 pH值下,胎球蛋白A可维持钙磷溶解,防止钙化结晶达9 d。(2)胎球蛋白A通过与基质Gla蛋白(MGP)、钙、磷形成复合物,抑制磷灰石前体的形成和沉淀从而抑制钙化[5]。(3)在细胞水平,胎球蛋白A可与转化生长因子、骨形成蛋白(BMP)结合,阻断细胞因子的诱导钙化作用,此机制的具体过程尚不明确,可能胎球蛋白A的N端存在与转化生长因子受体相似的序列,可与转化生长因子结合,阻断成骨细胞TGF的信号转导,局部抑制转化生长因子与骨形成蛋白的促钙化作用[6-7]。同时,胎球蛋白A是一种负性的急性反应蛋白,受炎症因素的影响,Lebreton等[8]发现在败血症、肺炎等感染性疾病的患者中血清胎球蛋白A水平明显下降,而在炎性控制后升至正常。其原因可能与在炎症状态下,肝脏对其合成受损,溶菌酶及其它蛋白水解酶对其的降解增加有关。Ruminy等[9]发现在急性炎症阶段,胎球蛋白A血浓度和其在肝细胞内mRNA水平下降20%～30%,炎症去除后恢复正常。近年来一些研究认为在慢性炎症的患者中胎球蛋白A的水平也是明显下降的,张馨等[10]发现慢性重型肝炎患者胎球蛋白A水平明显下降,可能与急性肝衰竭时大量肝细胞凋亡或坏死,胎球蛋白A合成减少有关。因此胎球蛋白A可作为体内反应炎症状态的标志物。

2 慢性肾脏病患者血胎球蛋白A与血管钙化

2.1 胎球蛋白A与血管钙化的体外实验研究Moe[2]通过在钙化培养基中培养牛

血管平滑肌细胞并加入胎球蛋白A后,证实了胎球蛋白A能剂量依赖性的抑制尿毒症血清诱导的牛血管平滑肌钙化,同时也证实了胎球蛋白A的钙化抑制作用是非特异性的。Ketteler[3]发现长期血液透析患者的血清在体外抑制钙磷沉积的能力远远低于短期透析者和正常对照组,并且通过加入胎球蛋白A,可恢复其在体外抑制钙磷沉积的能力。Reynolds等[11]对血管平滑肌细胞进行培养,证实了胎球蛋白A能剂量依赖性的抑制细胞外钙、磷浓度增加诱导的血管平滑肌细胞钙化,并证实了胎球蛋白A能抑制凋亡小体和基质囊泡的钙化。Heiss等[4]进行体外试验发现胎球蛋白A是通过与钙、磷形成可溶性钙蛋白微粒实现钙化抑制作用。Price[12]在高钙培养基中加入胶原蛋白,此胶原蛋白只准许磷灰石晶体进入,而＞40 k Da的胎球蛋白A则不能进入,结果发现有胎球蛋白A存在的位置只有胶原蛋白生长,而无磷灰石晶体,证实了胎球蛋白A抑制钙磷沉积的作用。 2.2 胎球蛋白A与血管钙化的动物实验研究Jahnet-Dechent等[13]制作了AHSG基因敲除的小鼠模型,这些小鼠能繁殖,且出生时解剖、生理无异常,但缺乏Fetuin的小鼠血清钙化抑制作用降低,发生严重的软组织钙化和少量血管钙化。但是主要显示了各种组织的钙化,而无特别明显的血管。Westenfeld等[14]怀疑出现的血管钙化可能是由于内皮细胞受损导致的动脉粥样硬化,因此他制作了胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠、ApoE基因剔除小鼠、对照小鼠,将上述3种小鼠各分成3组,分别给予正常饮食、高磷饮食和5/6肾切加高磷饮食组,结果发现胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠血管钙化发生率最高,并且统计分析显示,胎球蛋白A缺乏是导致了血管中层的钙化的独立因素,从而证实了胎球蛋白A抑制血管钙化的作用。Komaba[15]证实了循环中的胎球蛋白A通过在尿毒症大鼠血清中形成胎球蛋白复合体而抑制血管钙化。