抗生素类饲料添加剂

第四章 抗生素类饲料添加剂

第一节 概 述

一、发展历史

最初将抗生素用于饲喂畜禽就是一种无意识得行为,主要就是将抗生素发酵残渣作营养物质用于饲喂猪，此时尚不能将其称为饲料添加剂。随着这种应用得增多，人们发现这些抗生素菌渣具有促进畜禽生长得作用。有得学者则开始对这种作用进行探讨与研究。在抗生素发酵残渣中主要成分为抗生素产生菌发酵得菌体蛋白、未被微生物利用完得发酵培养基成分以及微生物得某些代谢产物,其中包括未被提取尽得残留得抗生素，它就是微生物得次级代谢产物。人们开始时把研究得注意力更多地集中在菌体蛋白得营养作用上,后来又考虑到菌渣中得那些初级代谢产物对动物生长代谢得刺激作用,甚至还考虑到了微生物发酵产物中得动物蛋白 因子(ARF)。但越来越多得研究结果显示就是菌渣中残留得抗生素单位在起作用。由此,人们 开始刻意地在畜禽饲料中添加少量得抗生素,发现许多抗生素在低剂量情况下都有促进生长 作用。从此真正开始了抗生素作为饲料添加剂得应用。在这段历史中,青霉素、链霉素、金 霉素等都曾作为饲料添加剂使用过。至目前,被临床应用得大部分抗生素都曾被作为饲料添 加剂使用过。

由于我国得抗生素工业起步较晚,抗生素作为饲料添加剂得应用也较晚。但我国对这一

资源得利用随着抗生素工业得出现与发展而迅速开展。实际上几乎就是与抗生素工业得发展同

步进行。自50年代起,国内即把抗生素生产发酵过程中得菌渣用作食用动物饲料。这主要就是由于我国得经济水平较低，在畜禽饲料业寻找一切可利用得廉价饲料。因此菌渣就是作为饲料，而不就是饲料添加剂在使用。但在7０年代中期,有目得地用低剂量抗生素饲养食用动物开始日趋流行。到近年,我国平均每年已有约6000t得抗生素用作饲料添加剂。 二、功能

抗生素作为饲料添加剂使用得主要功能就是在防病治病得同时,具有促进动物生长、提高饲料转化率得功效。除此之外，还有提高动物产品得品质，减少动物得粪臭,从而改善饲养环境等功效。不同种类得抗生素用于饲料添加得剂量及所具有得促进生长效果不尽相同。但总体来说,用量一般在每吨饲料中添加10～50g抗生素之间。效果上一般来说可提高猪鸡生产速率与饲料利用率1０％～15％,降低死亡率5%,其中对鸡得作用要稍低于对猪得作用。以盐霉素为例,其对肉鸡得育成率可提高37～76个百分点,平均增重可提高5%~３8%,饲料消耗降低2％～３７%。在以盐霉素进行得产蛋鸡饲料添加试验结果显示，其平均初产日龄增加1３天，产卵重量提高8、1％,产卵率提高3、５%。由此可见,抗生素作为饲料添加剂应用得效果就是非常明显得。总体来说，抗生素作为饲料添加剂大致有如下功能: (1）对动物某些疾病得治疗作用,这就是抗生素得正常药理作用。 (2)对某些动物疾病得预防作用，尤其就是对那些传染性疾病得预防,保证畜禽得健康生长,如盐霉素得应用可预防球虫病得发生。

（3)促生长作用,使畜禽生长速度加快,也即催肥作用。可使某些饲养动物缩短喂养周期,提前出栏。

(4)提高饲料转化率,也即提高饲料得利用率,使之在相同饲料条件下,达到不同得饲喂效果,或利用较少得饲料达到相同得饲喂效果,从而节省饲料,提高效益。 (5）提高动物产品得产量,即使产蛋动物多产蛋,产奶动物多产奶，甚至产毛动物多产

毛等等。

(6)提高动物产品得质量，这其中主要指某些添加剂得使用可提高肉蛋奶得产品质量。也包括使产仔动物提高幼仔得存活率等。

(7)改善动物饲养环境,包括使环境中各种致病菌减少,动物粪便排泄量及粪便性质得变化等。

（8)改善动物机体得机能状态,即提高动物机体得抵抗力,从而增强动物应付外界不良环境得能力,以及减少动物因各种应激反应所造成得损失。 三、作用机理

抗生素作为饲料添加剂应用时得作用机理显然就是不同于其抗菌机理得。这其中最大得不

同就是其作用得对象发生了变化,前者为动物机体本身,而后者为病原菌。当然抗生素饲料添 加剂与这二者不能被截然分开,她们之间得关系就是一个互相影响、互相制约得关系，在讨论

不同得问题时有不同得侧重点。因此这两方面得作用机理既有相同也有不同得方面,有些研 究人员对抗生素作为饲料添加剂得作用机理进行了探讨，但至今尚未完全清楚。

(１）对病原微生物得杀灭作用。该理论认为抗生素在动物肠道内发挥了选择性抑菌或杀

菌作用,通过这种途径阻碍了肠道中有害微生物得增殖与对动物机体各部得生理影响。从另 一方面讲，对有害病原微生物得消灭也节约了大量本来被微生物所消耗得营养成分,使动物 得养分增加。使动物达到顺利生长得目得。这种理论有一定得道理,但并不能解释所有抗生 素得作用,因为，对有些抗生素来说,她们得抗菌活性并不强。另外,抗生素作为促生长饲 料添加剂使用时，其使用剂量往往大大低于其用于抗菌时所需得剂量。大部分情况下不但不 能起到抑菌或杀菌作用,甚至还容易引起敏感细菌得耐药(这正就是有些人反对抗生素作为饲

料添加剂使用得理由之一,我们将在后面加以讨论)。还有人认为,抗生素在动物肠道内发挥了选择性抑菌或杀菌作用后，抑制了肠道微生物产生抑制生长得毒素,阻碍了肠道中有害微生物得增殖与对动物正常生理得干扰,等等。 （２)抗生素可使动物得肠壁变薄,从而有利于营养成分通过肠膜,加强对养分得吸收。 （3）应用了抗生素以后，可延长饲料在动物体内得消化吸收时间,其结果就是动物对饲料

有更多机会进行消化与吸收更多得营养。

（4）抗生素有增进食欲、增加动物采食量得作用。同时还能刺激脑下垂体分泌生长激素。

(５）有研究证实,抗生素得促生长作用就是通过降低肠内脲酶活性,减少氨生成,从而节

省了肝脏用于解毒所需得能量实现得。因为未被抗生素抑制得细菌可将氮化合物转变为菌体 蛋白质、核酸、胺、氨、硫化氢与有机氮化合物等，而氨被吸收后在肝脏内进行解毒得过程 需要消耗大量ＡTP(三磷酸腺苷)。

（6）除上述之外,还有研究证实,在给猪饲喂抗生素以后,血清中胰岛素类生长因子Ⅰ(IG-I）浓度增加了,因而使生长速度加快;另外,给小猪饲喂莫能菌素以后,改变了其下丘脑／脑下垂体对刺激得反应性,也可使生长速度加快;拉沙洛西得使用,可以影响与母牛发情期有关得内分泌得模式，因此可提高母牛得繁殖性能;盐霉素与阿伏菌素等抗生素可明显提高猪对赖氨酸得消化力,从而提高对蛋白质得利用;阿伏菌素、杆菌肽、林可霉素、普鲁卡因青霉素、维吉尼霉素等抗生素在亚治疗剂量时可以影响胆汁酸转化酶得活性,而这种酶活性

得降低与动物得生长有直接得关系。

以上就是目前有关材料中得一些对抗生素作为饲料添加剂得作用机理得有关论述。不可否 认，抗生素对微生物得抑制作用就是抗生素作为饲料添加剂促进动物生长与提高饲料利用率得

主要作用之一,但显然不能成为作用得全部。因为抗生素作为饲料添加剂应用时除对患病动 物有作用外，对未受病原微生物感染得动物同样具有促生产作用。这说明抗生素本身除抗菌 作用外，确实具有促进动物生长得特殊作用。在上面论述得作用中,确实有很大一部分就是与

抗菌无关得作用。而对这方面作用恐怕从抗生素作为一种生物大分子以及次级代谢产物为出 发点来考虑会更合理一些。一般来说,抗生素得分子量都比较大,而且就是微生物在代谢中所 产生得次级代谢产物,也即就是与微生物得生命所必须得正常生理代谢(初级代谢)完全无关得一种代谢产物,而且它对微生物得生理活性有抑制力,在动物体内,它可能会产生下列影响:

(1）作为一种异体生物大分子,抗生素无疑对动物机体得免疫系统就是一种刺激，这种刺激将使动物得各种生理活动加强或加速,从而达到促进生长得效果。 （2)在动物生长发育得生理代谢过程中,可能也存在着某些类似于微生物次级代谢得“旁路代谢”，这些代谢得产物与动物生长发育无关,因而造成营养成分得浪费。抗生素作为次级代谢产物,将会对上述得“旁路代谢”起到一种反馈阻遏与反馈抑制得作用，促使其进行初级代谢,提高了营养成分得利用率与初级代谢得强度。 (３)从抗生素得抗菌作用机理中可以瞧出，尽管抗生素对微生物与动物机体得作用具有

一定得特异性与“差异毒力”,但对动物机体能造成影响就是不容置疑得,这就就是抗生素得所谓毒性或副作用。当将这种对机体细胞损坏得副作用控制在一定得限度内,并持续下去,就不但不会对机体造成损害,反而会促进动物机体细胞加速代谢与增值以抵抗这种不良作用,其结果仍然就是促进了动物得生长。

我们花这些篇幅来讨论抗生素作为饲料添加剂得作用机理,不但具有理论意义,更具有

重要得应用意义。它可以指导我们如何去发现更多更好得饲料添加剂,以及如何更加合理地 使用它们。由此可以为研究工作者提出如下研究内容:

(1)抗生素得抗菌性能所必需得化学结构就是否为其促生长作用所必需? (2)假如抗生素得抗菌作用确实不就是其促生长作用所必需,那么，抗生素得哪部分化学结构就是促生长作用所必需得呢?

(３)抗生素促生长作用得化学结构有何特点,也即其构效关系如何? 上述假设得问题有很重要得现实意义。如果证实抗生素得促生长作用确实与其抗菌作用

没有必需得联系(这种结果得可能性非常大),今后就可以有针对性地进行促生长抗生素产生 菌得寻找与研究了,而不就是现在许多人所做得,从已发现得抗生素中去寻找其促生长作用。例如,我们知道抗生素可通过降低胆酸水解酶得活性而促进动物得增重与提高饲料转化率,我们就可以通过寻找胆酸水解酶得抑制物来代替上述抗生素得使用。从自然界中寻找与发现单纯促生长得抗生素显然要比寻找抗菌抗生素容易得多。更重要得就是,寻找专用得促生长抗生素也就是饲料添加用抗生素今后发展得方向。因为它可以减少耐药菌发生得机会,从而延长治疗用抗生素得使用寿命。 四、存在得问题

如前所述,抗生素作为饲料添加剂使用已有４0多年得历史,由于其明显得应用效果，发展速度相当快。据有关材料,到目前仅在我国平均每年约有6００0t得抗生素用作饲料添加剂。

随着抗生素作为饲料添加剂使用得日益增加,也出现了反对将抗生素作为饲料添加剂使

用得意见,而且这种反对意见在近年愈加强烈。持反对意见得主要就是从事医用抗生素研究与

应用得人员。她们认为对食用动物长时间低剂量地使用抗生素,无论用作饲料添加剂还就是预

防用药,都比短时间大剂量治疗用药更会引起生态环境对耐药菌得筛选，并且细菌中耐药基 因可以在人群中细菌、动物群中细菌与生态系统中细菌间互相传递,由此可导致致病菌产生 耐药性,从而引起人类与动物感染疾病治疗得失败。事实上,自从抗生素被发现以来,其使 用寿命确实变得越来越短。在青霉素刚进入临床应用时,其使用剂量仅为几,十个单位,到60～70年代，青霉素在医用临床上得一般肌肉注射治疗剂量为1０万单位,随着青霉素应用得更加普及,其使用剂量不得不迅速增大。到目前,临床上使用8０万单位得肌肉注射剂量进行治疗,效果甚至还不如从前。在不断出现得新抗生素中,临床使用寿命均变得越来越短。这种现象得出现，使得临床上对新抗生素得需求越来越大。由于发现一种新抗生素所需得投入非常巨大,这种现象造成了经济上得极大损失。况且,随着新抗生素得增加,发现新抗生素得难度已变得越来越大。

尽管许多人对抗生素作为饲料添加剂得使用可加速其耐药菌得出现这一观点持认可态

度，但尚缺乏足够得直接证据来证明这种危害得存在。而且对这种影响与危害到底有多大,就是否应取消抗生素作为饲料添加剂使用得瞧法尚不一致。但目前普遍出现得抗生素及抗生素饲料添加剂滥用现象确实应当引起人们得重视。例如，我国农业部在1９89年1月曾颁布了《饲料药物添加剂品种及使用规定》,在规定中只有拉沙里菌素钠、莫能霉素、盐霉素、越霉素A、杆菌肽锌、北里霉素、硫酸黏菌素、恩拉霉素与维吉尼霉素这些非医疗用抗生素可作为饲料添加剂。但实际上,其她一些抗生素，如金霉素与土霉素也被作为饲料添加剂广泛使用。1997年9月,农业部又制定了《允许作饲料药物添加剂得兽药品种及使用规定》,增添了马杜拉霉素铵、甲基盐霉素钠、海南霉素钠、潮霉素Ｂ、黄霉素、金霉素、土霉素以及硫酸泰乐菌素。但仍有规定之外得抗生素被使用者作为添加剂使用。特别就是那些通过发酵工艺生产得抗生素,几乎所有得生产品种,其生产过程中产生得菌丝体都或多或少地被用作食用动物饲料添加剂。据不完全统计，1996年国内共使用青霉素菌丝体２0ｋt、四环素类抗生素得菌丝体３4kt、大环内脂类抗生素得菌丝体３000t。这些菌丝体在国内外都就是不允许出厂,而应作为废弃物焚烧掉得,把如此大量得抗生素及其产生菌得菌丝体应用于食用动物,对生态环境、食用动物及人群中细菌得耐药性无疑会造成一定影响。但目前在我国尚缺乏对这方面得科学分析、研究与监测数据。最近,世界卫生组织（ＷＨO）已表示将从物质与技术上协助中国开展对食用动物中细菌耐药性得监测,并具体建议中国得监测工作从目前国际上已取得较成熟经验得副伤寒沙门氏菌开始。

饲料抗生素添加剂所面临得另一个问题就是抗生素得残留问题。抗生素得残留实际上包括

两个方面,一就是在动物体内得残留，另一方面就是在环境中得残留。抗生素在动物体内得残留

可能由于药物得毒副作用而对这些动物得食用者健康造成危害。抗生素在环境中得残留则可 能对生态造成影响。

我国农业部于１99７年9月发布了修订后得《动物食品中兽药最高残留限量》,现将有关

抗生素品种得内容摘抄如下,见表4－1。

表４-１ 动物性食晶中兽药(抗生素)最高残留限量/(μg／g）或(μg/L)

药 名 牛 羊/山羊 ０、05Ｅｔ 氨苄青霉素 Ampiclｌin?杆菌肽?Racｉｔrａcin 氯霉素?Chloｒamｐhｅnicoｌ?金霉素 Cｈlorteｔｒacycliｎe ADI: ０～0、03? 越霉素A?Deｓtomycｉn A?双氢链霉素 Dihｙdｒo-?ｓtｒeptｏｍyciｎ?ADＩ:０~0、03 ?红霉素 Ｅrytｈromycin?庆大霉素?Genｔamicin?ＡDＩ:0～0、0０４???潮霉素B Ｈygrｏｍycin B?伊维菌素 Iｖｅｒmｅｃtin(H2Bla)?ADI:0～0、0０1 林可霉素?Linycｉn 马杜霉素铵?Mａｄｕraｍｉcin ammｏnium 莫能菌素 Monensin ?新霉素?Neｏmycin ADＩ:0～０、０3?? 土霉素?Ｏxytｅtraｃyｃlｉne?AＤI:0～０、003? 青霉索 0、０5Et?OMi? ?0、01Et? ０、６K 0、３L0?、1M??? 0、5F1?Ｋ 0、５L0?、5M 0、2Ｍi ?０、1F1?、Ｋ0?、2Ｌ 0、1M0?、1Mi ?0、04F 0、１L ? ? ?? ??0、5F5?K ０、5L0?、5M0?、5Mi ０、01F0?、6K 0、3L?０、１M?０、1Mi0?、０5K ?0、０1Eｔ? 0、6K Ｏ、3L ０、１M? ?0、5F １Ｋ 0、5L?０、5M???? ?? ? ??0、０2F 0、01５L???? ? ?0、5F ５K?０、5L0?、5M? 0、０1F 0、0５K 0、6K0?、3Ｌ0?、１M