Smac蛋白促进肿瘤细胞凋亡作用的研究进展
陈凤华△，于程程，徐 畅，杜利清，王 彦，曹 嘉，付 岳，郭艳婷(综述)，刘 强，樊飞跃※(审校)
【摘 要】摘要：细胞凋亡失控是肿瘤的一个标志，与多种恶性肿瘤的发生和发展相关，肿瘤细胞内肿瘤凋亡抑制蛋白(IAP)家族的表达上调正是肿瘤细胞产生辐射抗性和耐药性的基础。Smac来源于线粒体，能特异地作用于IAP家族的XIAP，解除其凋亡抑制作用，从而激活半胱氨酸蛋白酶，发挥其促细胞凋亡作用，对肿瘤细胞有辐射和化疗増敏作用，可能成为肿瘤治疗的新方法和新途径，是目前相关领域的研究热点。 【期刊名称】医学综述 【年(卷),期】2013(019)007 【总页数】3
【关键词】肿瘤凋亡抑制蛋白;半胱氨酸蛋白酶;第二线粒体来源的半胱氨酸蛋白水解酶激活剂;辐射増敏 【
文
献
来
源
】
https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_medical-
recapitulate_thesis/0201252898037.html
肿瘤发生是非常复杂的多步骤无序及逐步积累的遗传和表观遗传异常，这最终导致正常细胞转化为恶性细胞。肿瘤细胞的基本属性是具有不依赖于增长信号、对负增长的信号不敏感的抗凋亡机制;具有侵入转移能力、无限的复制潜力和持续性血管生成能力［1］。在肿瘤细胞这些不同性质中，抗凋亡机制无疑在肿瘤的发生和发展中起到了非常重要的作用。细胞凋亡失控是肿瘤的一个标志，与多种恶性肿瘤的发生和发展相关［2］。肿瘤凋亡抑制蛋白(inhibitor of
apoptosis protein，IAP)家族是细胞凋亡的重要调节蛋白，含有高度保守的重复的杆状病毒IAP序列。IAP高水平表达会抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)的凋亡，降低细胞对各种治疗手段诱导细胞凋亡的敏感性。IAP过度表达与一些肿瘤对化疗耐受和预后较差相关［3-5］。Smac/DIABLO(second mitochondria-derived activator of caspase/direct inhibitor ofapoptosis-binding protein with low PI)是第二线粒体来源的半胱氨酸蛋白水解酶激活剂，通过与 XIAP的结合发挥其促进肿瘤细胞凋亡的作用。因此，以Smac类似物和肿瘤细胞内的IAP分子为靶点来治疗肿瘤已成为放射生物学和放射肿瘤学的研究前沿方向之一。
1 IAP对肿瘤细胞凋亡的抑制作用
IAP家族蛋白至少有7名成员，包括XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis protein)，cIAP-1(celluar inhibitor of apoptosis-1)，cIAP-2，NAIP(N-acetylisopropyl)，Survivin和Livin的ML-IAP(melanoma inhibitor of apoptosis)和Bruce，它们的特征是含有一个或几个杆状病毒 IAP 重复域(baculoviral IAP repeat，BIR)，这些域是抑制细胞凋亡所需要的。一些家庭成员在C末端也有环指结构域，这是它们具有E3泛素连接酶的活性所需要的。IAP的主要功能是通过结合从而抑制caspase-3、caspase-7和caspase-9的活性来抑制细胞凋亡的。IAP家族中最有力的caspase抑制剂是XIAP，其第三个BIR结构域(BIR3)可有效地抑制caspase-9的活性，而BIR1和BIR2中间的连接区与BIR2结构域一起可选择性地结合激活的caspase-3和caspase-7。 下述三点证据支持IAP蛋白与肿瘤的关系：①IAP蛋白表达水平升高，尤其是 XIAP，c-IAP1和c-IAP2，在许多人类肿瘤类型与肿瘤的分级和预后相关联
［6］;②许多体内外研究表明，各种因素引起的XIAP或C-IAP1的下调都会增强肿瘤细胞对化疗和γ射线辐照诱导的凋亡的敏感性［7-8］;③染色体区域11q21～q23含c-IAP1和c-IAP2的基因在不同的肿瘤中往往出现扩增［6］。IAP，特别是 c-IAP1，c-IAP2和X-(XIAP蛋白)，通过抑制caspase-8的活化或分别抑制caspase-9、caspase-3、caspase-7的活性抑制细胞凋亡功能［9-10］。XIAP是IAP家族中抑制凋亡作用最强、最典型的成员，因而被认为是一个调节细胞凋亡的关键因子。XIAP直接抑制上游的caspase-9和下游caspase-3和caspase-7，因此是控制内在和外在凋亡途径的关键位点。 非常重要的是IAP的异常有助于肿瘤的发展，不仅是通过caspases的失活，还通过其他的机制。最近一项研究清楚地表明：XIAP蛋白促进体内肿瘤细胞转移和体外细胞浸润的机制，不依赖与caspases的结合和抑制［11］;XIAP在复杂的驱动下促进核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的活化参与了细胞浸润和转移;c-IAP1和c-IAP2也参与了肿瘤细胞的浸润。因此，IAP失活，尤其是当结合其他治疗时，如化疗药物，死亡配体包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和 TNF 相关凋亡诱导配体，至少在组织培养的条件下，会引起大多数肿瘤细胞死亡［11-13］。重要的是，IAP的失活似乎对正常细胞没有损坏，这促进了IAP的小分子抑制剂在Ⅰ期临床试验阶段的推出和发展［9］。
2 Smac分子对肿瘤细胞凋亡的促进作用
Smac是2000年7月由Du等［14］的实验小组首次报道的从HeLa细胞中分离出的一种新型线粒体蛋白质，免疫分析确定Smac定位于线粒体内。IAP正常情况下，与caspase结合而使其丧失活性，从而抑制细胞凋亡;Smac在凋
Smac蛋白促进肿瘤细胞凋亡作用的研究进展
