乳腺癌BRCA1和BRCA2基因的研究进展
彭诗维;汪庆余
【摘 要】乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一．全世界每年约411,000位女性死于该病。在许多大中城市乳腺癌已占妇女恶性肿瘤死因的首位．其发病年龄年轻化、发病率呈上升趋势。大量研究表明。乳腺癌的发生发展是多基因共同作用的结果．探讨它们的作用机制有助于乳腺癌预防、早期诊断及为临床治疗提供新的靶点。5～10％的乳腺癌和遗传易感性相关．这其中最常见的乳腺癌易感基因是BRCA1和BRCA2．但仍有部分乳腺癌并未发生这2个基因的突变．所以目前对易感基因的数量和分布并不十分清楚。本文就这两个易感基因与乳腺癌关系作一综述． 【期刊名称】《实验与检验医学》 【年(卷),期】2008(026)004 【总页数】3页(P423-424,427)
【关键词】BRCA2基因;乳腺癌预防;BRCA1;乳腺癌易感基因;恶性肿瘤;遗传易感性;发病年龄;肿瘤死因 【作 者】彭诗维;汪庆余
【作者单位】330006,南昌,南昌大学第二附属医院病理科;330006,南昌,南昌大学第二附属医院病理科 【正文语种】中 文 【中图分类】医药卫生
实验与检验医学 2008 年 8 月 第 26 卷 第 4 期乳腺癌 BRCA1和 BRCA2 基 因 的研 究进展木彭诗维综述 汪庆余审校 中图分类号 R737.9 ，R446.6 ，R73.3 文献标识码 C文章编号 1674-1129(2008)04-0423-03乳腺癌是女性常见 的恶性肿 瘤 之一． 全世界每 年 约 411 ，000 位女性死于该病【 1]。在许多大 中城市乳腺癌 已 占妇女恶性肿瘤死 因 的首位 ． 其发病年龄 年轻化 、发病率呈上升趋势 。 大量研究表 明 ，乳腺癌 的发 生 发展是 多基 因共 同作用 的结果 ， 探讨它们 的 作用机制有助 于乳腺癌预 防 、 早 期诊断及 为临床治 疗提供新 的靶点 。 5 —10% 的乳腺癌 和遗传易感性相 关．这其 中最常见 的乳腺癌 易感基 因是 BRCA1 和 BRCA2,但仍有部分乳腺癌并未发 生 这 2 个基 因 的突变 ， 所 以 目前对易感基 因 的数量 和分布并不十分清楚 。本文就这两个易感基因与乳腺癌关系作一综述 ．1BRCA1 和BRCA2基 因定位及其生物学特性 1.1BRCA1 和基 因定位 BRCA1定 位 于人类 17 号染色体 q21 ， 以 常染色体显 性 遗传方式 遗传 ， 并有 很 高 的外 显 率 。 自1990年 Hall 等【 2】 发现 与家族性乳腺癌相关 ,1994 年 被Miki等人【 ， 】 用定位克隆技 术成功 克 隆和 分离后 ，国内外学者对其进行 了广泛而深入 的研究 。 BRCA1长约 100kb． 含 24 个外显子 。 其基 因产物是 1863个 氨基 酸 所 构 成 的磷 酸化蛋 白质 ． 相 对 分子 量 约 200000。 BRCA2基 因在 1994 年 由 Wooster 等 [4] 发现 ， 定位于 13 号染色体 q12 ， 全基 因组 DNA 长约 70kb ， 其 中编码 区 含 有 10987bp ， 且 富含 AT( 约 640'/0) ， 其基因序列 与 BRCA1 无 明显关系。BRCA2 由 27 个外显子组成 ， 其 中第 11 个外显子长约 4932bp 。 mRNA 长约 10.2kb ． 编码 的 BRCA2蛋 白含 3418 个氨基酸阁。1.2BRCA1 和基因突变目前的研究发现 I 司,BRCAl 不仅能抑制细胞生长 ， 还参与细胞周期调控 、基 因转 录调控 、DNA 损伤修 复 以及细胞凋亡等多种重要 细胞活 动 ． 在 维持基 因组稳定性 中起重要作用 。 BRCA1 蛋 白氨基末端的 环指结构 以及羧基末端的两个 BRCT(BRCAC-Tur-minus) 是
BRCA1的主要 功能 区 。 BRCA1 是 大分子 +基金项 目： 江西省科技厅科研基金项 目(2007)作者单位 ：330006南 昌 ， 南 昌大学第二附属 医 院病理科· 42 3 ．· 综 述 ·蛋白质 ， 其 由胞浆 向胞核转运需要通 过核定位信号
(nuclearlocalization signals ，NLS)受体调 节 系统 的主 动运输【 71外显 子 11 的编码产物 中含有非常重要 的蛋 白 NLS ． 外 显 子 11 突 变 所 致 的 截 短 蛋 白缺 乏 NLS ． 可致 BRCA1 蛋白的转运 失败 ． 引起核 内 BR- CA1 蛋 白缺失 ，而在细胞浆 中错位表达 。 已发现 100多种突变分布在整个编码 区 内 ,86% 的 BRCA1 基 因突变产生 BRCA1的截短 蛋 白。 这些 突变都将 导致白合成质或量 的改变 ． 影 响蛋 白功能 ， 促进肿瘤 的发生[8JWilliams 等f9I 利用蛋 白水解法特异性地水解 BRCA1基 因 C 端末尾 的氨基酸 ． 发现丢失氨 基 酸 超 过 8 个 时 ,BRCA1 蛋 白 的 构 象 发 生 变化 ， 稳定性 即受到破坏 ， 在 DNA 双链 的损 伤修复 中不能有效地 阻止 DNA 水解 酶对 DNA 的消化 ， 这是基因突变致癌 的另一机制 。无论是 BRCA1还是 BRCA2,其突变均能增加乳腺癌 的发病率 ,BRCA2 与 BRCA1 的变异相 比较 ， 有几点相 同性 ：(1)BRCA2 变异范 围达基 因 的整个 编码 区 ， 目前 尚未发现非编码 区 的变异 。 (2) 多数变 异也是引起蛋 白产物的早熟终端 。 (3) 在细胞周期扩 增期 的表达方式和 BRCA1 相似 ， 即在 静止期 的细 胞 中检测不 到该基 因 的转 录 ． 在快速增殖 的细胞 中BRCA2的表达 明显增 多 ． 且表现 出细胞周期依赖性 [10 】 。 不 同点在 于 BRCA1 的突变属于特异性微插入和点突变 ， 而 BRCA2的突变则属 于特异性微缺损 。 目前 ,BRCA2 的确切 功 能 尚不 清楚 11]仅 知 道 BRCA2能够与断裂 的 DNA 结合 ． 通过 同源重组 的过程进行 DNA “ 双链 ” 断裂 的修复【 l2】。 一旦 BRCA2 失去修复 DNA 损 伤 的功能 ． 就会导致染 色体不稳定 ， 促使肿瘤发生 。1.3BRCA1 、 BRCA2 与放射敏感性细胞对 DNA损 伤反应缺陷会诱发肿 瘤 ， 电离辐射可 引起 DNA 簇损伤和双链 断裂 ． 成 为细胞修 复过程的问题。
乳腺癌BRCA1和BRCA2基因的研究进展
