脑心通联合双联抗血小板药物与标准剂量氯吡格雷治疗携带CYP2C19基
因变异PCI术后患者随机对照研究（全文）
氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，需要转化为有活性的代谢产物（R130964）来抑制血小板相互聚集。在氯吡格雷前体药的转化过程中，细胞色素P450 2C19酶（CYP2C19）起了重要作用。氯吡格雷在体内吸收后，仅有大约15％在肝脏通过数个CYP450同工酶介导，经过两步反应被活化。其中，CYP2C19起到了第一步反应（2-oxo-clopidogrel的生成）中约45％以及第二步反应（具有药物活性的硫醇代谢产物的生成）中约20％的作用。研究发现，涉及氯吡格雷代谢的细胞色素P450酶基因存在多样性，尤其CYP2C19*2，这一失活等位基因与氯吡格雷的活性代谢产物、抗血小板反应和临床预后的变异性有关。此等位基因的分布具有人种差异，约50％的中国人群携带有至少一个CYP2C19*2弱代谢等位基因。我国的研究也发现，41-52％冠心病患者携带CYP2C19*2等位基因。携带有一个功能缺失等位基因被称为中代谢，提示氯吡格雷活化能力减少26-31％；而携带有两个功能缺失等位基因为慢代谢，与CYP2C19野生型患者相比，氯吡格雷活化能力减少46-55％。我们前期研究证实携带有CYP2C19*2等位基因的PCI术后患者氯吡格雷抗血小板效果减弱，并增加主要心血管病事件（MACEs）的发生。一项荟萃分析提示与西方人相比，亚洲携带CYP2C19功能缺失等位基因的人群更容易发生不良临床事件。
改善氯吡格雷低反应性的一种策略是增加剂量。Mega等发现在携带CYP2C19*2杂合子的稳定性心血管病患者中，将氯吡格雷维持剂量加至
三倍，即225mg每天可达到野生型患者服用标准剂量75mg每天的血小板反应性。然而，在CYP2C19*2纯合子患者中，即使服用氯吡格雷300mg每天，也无法达到CYP2C19*2杂合子患者的血小板抑制效果。其他现行的策略包括在氯吡格雷联合阿司匹林以外，加用第三种药物（如西洛他唑），进一步抑制血小板反应性；或将氯吡格雷替换为新型的、更有效的血小板抑制药物（如普拉格雷、替格瑞洛）。然而，这些策略在增强氯吡格雷反应性的同时，可能由于抑制了凝血噁烷 A2（TXA2）和ADP血小板激活通路等止血机制，普遍存在增加出血风险的可能。因此，探索出一种既能提供更为有效的抗血小板效果，又不增加出血风险的抗栓治疗显得十分必要。
中药可通过调节阴阳平衡发挥疗效从而预防血栓的形成。中医治疗是将病人作为一个整体，不仅专注于单一疾病，脑心同治正是基于中医这个理论。在一项小规模研究中，使用一种圣约翰草（St. John′s wort），可增强氯吡格雷不敏感的志愿者和稳定性冠心病的患者的氯吡格雷抗血小板作用。我们曾经报道过步长脑心通胶囊（NXT）与双联抗血小板药物联用，可抑制大鼠血小板聚集，平衡促炎和抗炎因子、ET-1和内皮一氧化氮合酶（eNOS）并且减少冠脉微栓塞的形成。这种治疗方案还能减少微栓塞大鼠模型建立时的术中出血风险。人体试验中，氯吡格雷联合NXT可增强携带CYP2C19*2基因的气虚血瘀志愿者的抗血小板效果。然而，NXT联合双联抗栓治疗是否能够改善CYP2C19*2基因型患者PCI术后的临床预后仍不明确。
本研究的目的是通过前瞻性随机对照实验比较双联抗栓以及氯吡格雷1.6g一天三次联合双联抗栓对CYP2C19*2基因型PCI术后患者的血小板抑制率和主要心血管事件（MACEs）的影响。
研究对象
2010年7月-2011年7月在我院心内科住院择期行PCI术的冠心病患者。
入选标准：年龄≥45岁；冠脉造影确诊为冠心病，PCI成功患者；基因分型检测至少携带一个CYP2C19*2等位基因（CYP2C19 1/ 2 and CYP2C19 2/ 2），愿意参加本研究并签署知情同意书者。PCI成功标准：临床心肌缺血的症状缓解或消失，术后狭窄＜20％，TIMI血流达到3级，且不伴有严重并发症（如急性心肌梗塞、急性冠脉旁路移植术（coronary bypass grafting，CABG）和死亡等）
排除标准：急性心肌梗死；活动性出血及既往有出血性疾病史；口服华法林进行抗凝；采血前1周内有使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂；对阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素存在禁忌症；左室射血分数（EF）＜30％;白细胞计数＜3,000/mm3；血小板计数＜100×109/L；天冬氨酸转氨酶和谷丙转氨酶水平≥正常值上限3倍；血肌酐≥2.5 mg/dL；3个月内的脑血管事件；伴发严重疾病，预计存活时间不超过1年;无法参加实验者。
整个实验方案得到了福建省立医院伦理委员会的批准。受试者在参与临床试验前都签定了知情同意书。中国临床试验注册号为ChiCTR-TRC-13003596。 CYP2C19*2基因型和ADP诱导的血小板聚集
脑心通联合双联抗血小板药物与标准剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因变异PCI术后患者对照研究(全文)
