高速剪切制粒--喷嘴孔径对颗粒性质的影响
1.介绍
由于多种原因，制药行业需要采用高速剪切制粒对物料进行预处理，主要是为了提高流动性和可压性。通常会加入粘合剂来促进颗粒的生长。在高速剪切制粒中粒径的增大始于液体对物料的初步润湿，从而形成颗粒生长的母核。之后通过聚集、固结、磨损和破裂之间的平衡来促进颗粒的生长。
湿法制粒具有不同的供液方式，包括倒入、泵入和以小液滴的形式喷到物料上。加入的液滴粒径不同会影响颗粒成核和粘合剂分散的均匀性。制粒时液体分布的不均匀导致颗粒的生长速率不同。具有较高液体饱和度的颗粒会更快地聚集，结果导致颗粒粒度分布更宽。Knight等人在早期研究中发现不同粒度分布的颗粒中粘合剂的分布不同，较大的颗粒中粘合剂含量较高。粘合剂加入速率缓慢（泵入或喷雾加入）使得粘合剂分布更均匀。虽然已知将粘合剂以较小的液滴尺寸喷到粉床上能够均匀地分布在粉床中，从而实现均匀的液体分布，但关于喷嘴的配置（如孔径）的影响的信息仍是缺失的。湿法制粒对处方和工艺变量变化的敏感性体现在颗粒性质的变化。高速剪切制粒的关键工艺变量包括搅拌速度、切刀转速、制粒时间和液体用量。颗粒的粒度分布和流动性可以影响片剂的性质。 在本文中采用多变量方法评估供不同孔径的喷嘴喷出粘合剂制得的颗粒的压缩属性。此外，还应用Box-Behnken设计评估制粒参
数对颗粒性质的影响和相互作用。研究结果可能会提供湿法制粒时的喷雾方式，并帮助制剂学家选择合适的喷嘴的直径和制粒参数，从而得到所需要的颗粒。 2.材料和方法 2.1材料
一水乳糖（美剂乐，200目）、聚维酮K25（BASF）、盐酸二甲双胍、硬脂酸镁。 2.2喷嘴喷雾速度的测定
SP02、SP03和SP04（GEA）三种不同孔径的喷嘴，孔径逐渐增大。以2bar的压力输送液体。SP02、SP03和SP04一分钟内输送液体的平均量分别为70.3±0.7g、199.7±5.0g和300.3±7.8g。 2.3制粒
颗粒含94.75%w/w一水乳糖和5.0%w/w PVP K25，使用GEA的底部驱动高速剪切制粒机，制粒锅体积10L。将一水乳糖和聚维酮K25混合3min（搅拌桨转速500rpm/min）。将0.25%w/w的盐酸二甲双胍溶解在润湿剂中，并在2bar压力下喷到粉床上。之后用流化床干燥（进风温度60℃），排风温度到达40℃时停止干燥。用4mm的筛网除去团块，提升整粒（转速1239rpm，筛网孔径1143μm）。 2.4颗粒的表征
2.4.1颗粒大小和粒度分布
每批样品随机取样，使用振荡筛筛分，振幅1mm，时间10min。依据各筛网中截留的颗粒重量获得分布曲线，确定D10、D50和D90。并根据公式（1）计算径距。
2.4.2颗粒形状分析
将通过180μm的筛网的颗粒再次经人工轻轻过筛。然后仔细收集截留的颗粒，使用安装在体视显微镜上的摄像机进行形状分析。每批颗粒拍摄200个颗粒的图像，使用图像分析软件进行分析，确定长宽比和圆整度。长宽比根据公式（2）计算。使用等式（3）计算圆整度。
2.4.3 堆密度和振实密度
将颗粒通过1mm孔径的筛网后，借助漏斗将过筛后的颗粒加至预先称重的100ml量筒中（量筒已经沿着100ml刻度切除多余部分）。小心地除去量筒顶部的多余的颗粒和粘附的粉末，使用震荡仪以每分钟250次的频率震荡至体积不变，使用公式（4）和（5）计算堆密度和振实密度。
豪斯纳比（HR）是颗粒振实密度与堆密度的比值，根据公式（6）计算。较低的HR值表示流动性较好。每份样品测定三次，取平均值。
样品颗粒通过筛网和漏斗后形成一个粉末锥体，测定锥体的倾斜角，测定六次取平均值。 2.4.5评估粉体的崩塌性
使用粉体分析仪测定粉体的崩塌性。将颗粒倒入100ml容器内，刮平，称重，并将颗粒转至直径10cm的塑料转鼓内，转鼓以0.3rpm连续旋转直至发生150次崩塌。在白色背景下旋转时，使用数码相机捕获有关崩塌行为的图像。通过计算机软件检测崩塌行为并计算崩塌行为的能力（AvE：崩塌释放的能量；AvA崩塌之前粉末的倾角，崩塌角；AvT崩塌时间，连续的崩塌行为之间的平均时间）。通常AvE、AvA和AvT数值较低说明粉体流动性良好。 2.4.6粉末流变学研究
使用粉末流变仪研究流动能（BFE）和比能（SE，每单位质量所具有的能量）。将颗粒样品倒入直径50mm的容器内，调节周期后，在几个测试周期中，将直径48mm的弯曲叶片在样品颗粒中上下移动，同时保持旋转运动。使用计算机软件（Data analysis V4, FreemanTechnology, UK）对施加在叶片上的轴向力和旋转力进行分析，并用于计算。BFE是在叶片向下移动期间计算得出的，代表了高应力条件下所需的流动能量。SE是在叶片向上移动期间确
定的，并在低应力条件下反应流动能。将SE相对于样品质量进行归一化，以解决重力的影响。 2.4.7润湿剂的分布
以盐酸二甲双胍作为示踪剂，来确定颗粒样品中润湿剂的分布。对于每个批次，随机抽取5个样品（各100mg），并用UV测定每个样品在二甲双胍的含量（波长233nm）。依据公式（7）计算含量的相对标准偏差，用作评估制粒液体分布（LD）变化的指标。
2.4.8颗粒的可压性测定
模内Heckel分析用于评估颗粒的可压缩性。对180μm的颗粒进行研究，最大程度地减小颗粒尺寸对屈服力(Py)估计的影响。研究所用的颗粒是采用与2.4.2节中相同的方法收集的180μm的颗粒。使用14mm的平头冲压制1g的片剂并使用压实模拟器进行模内Heckel分析。手动填充，并用3%w/w的硬脂酸镁的异丙醇溶液预先对冲模进行润滑。在225Mpa的压力下以1.67mm/s的压缩速度压片。对于每批颗粒压制的片剂，计算机软件（AnalisMX v2.07.08）都会根据公式（8）生成Heckel图。根据K值计算Py值。每批颗粒至少压两片用于Heckel分析，并记录Py的均值。
其中K和A是Keckel图的线性部分梯度和y轴截距。D是压缩压力下的相对密度P，相对密度是颗粒的表观密度和真实密度之间的
高速剪切制粒--喷嘴孔径对颗粒性质的影响
