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生物电子等排体在药物设计中的应用
船本11级药学1班 海潭
【前言】
生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2- 、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3- 与CO32- 等。在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。1925 年, Grimm结合了Hinsbeng和Huckel的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律 ( hydride displacement law ) , 它的容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。1947 年, Hansch提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。1951 年, Friendman把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统涵。1971 年, Arins指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。1979年, Thornber综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的
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分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
【摘要】
随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环等价5 种类型 。非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原药效团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2— 以及 —SO2NH2 和—PO( OH) NH2等[2]。
【关键词】
生物电子等排原理药物设计 生物活性药效团
1.经典生物电子等排体在药物设计中的应用
1.1一价生物电子等排体
单价原子或基团一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F 替代H, NH2替代OH，SH替代OH，F 、OH、NH2、CH3 (Grimm 的氢化物取代规律) 之间的相互替换和C l 、B r 、S H 、O H(Erlenmeyer 对Grimm
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的氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换等。F 取代H 为一价生物电子等排替换中最常用的。由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类似。空间大小上更像H，两者德华力半径分别为1.2 ?及1.35 ?。其次，氟为卤素中电负性最强的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释氟衍生物对代降解更稳定的原因。另外，由于氟没有空的d 轨道，因此不能与电子供体形成共振效应。正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中经常用F 取代H 以提高其代稳定性[3,4]。
利用电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可以增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。一般同一主族元素的相互置换，生物活性不会发生质的变化，如F、Cl、Br、I相互置换活性往往相似。在化合物中引入Cl、Br、I代替氢原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪等族化合物中则降低脂溶性。卤素主要是吸电子诱导效应，以氯和溴作用最强、碘次之，氟的作用最弱。不同卤素取代后对单胺氧化酶抑制作用的影响[6]（图1.1）
IC50X=H 1200NHOX=Br 115X=CF3 100X=SO2CF3 27
X 图1.1
艾格福公司开发的含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂 fluquinconazole ( 2) 是用F 替代 quinconazole( 1) 中的H 而得[1]。见图1.2
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ClOFNNClOClClNNNNNNNN
quinconazole( 1)fluquinconazole ( 2) 图1.2
大部分二苯醚类除草剂的开发是以 CF3 替代已知化合物分子中的 Cl, 经结构优化而得; 苯甲酰脲类杀虫剂的开发是用 F 替代先导化合物化学结构中的Cl 而得;磺酰脲类除草剂如 CGA136872( 4)是用OCHF2替代先导化合物( 3)中OCH3而得。OCHF2替代先导化合物A 中OCH3而得; DPX- 66037( 6) 是用OCH2CF3替换DPXA7881( 5)化学结构中的OCH2CH3并经进一步优化而得[1]。见 图1.3
CO2CH3NSO2NHCONHNOCH3SO2NHCONHNOCHF2
OCH3CO2CH3NOCHF2( 3)( 4)
H3CCO2CH3NSO2NHCONHNOCH2CH3NNHCH3CO2CH3NSO2NHCONHNNCH3NOCH2CF3
( 5)( 6)
图1.3
杀菌剂氟酰胺( 8)是用 CF3 替换灭锈胺(7)化学结构中的CH3 而得。化工部化工研究院开发的杀菌剂 SYPL190 是在杀菌剂CME151 的基础上,以F 替代 Cl得
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到,其生物活性特别是治疗活性高于CME151[1]. 见图1.4
CH3CF3NHNHOOCH3OOCH3
(7)(8) 图1.4
毛春晖以二芳酰肼类昆虫生长调节剂 ANS118( 9)为先导, 运用生物电子等排的分子设计思想,将其分子结构中苯并二氢吡喃环的苯环上的甲基换成氯原子,设计合成了一系列N5-氯苯并二氢吡喃-6 -甲酰基-N-叔丁基-N-取代苯( 杂) 甲酰肼类衍生物( 10) 。生测结果显示上述化合物绝大多数活性优于RH5849。见图
1.5
CH3OClONHNNHNROOOO
( 9)( 10) 图1.5
从磺胺类药物发现的口服降血糖药氨磺丁脲的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲，降血糖活性明显增加，以后用卤素取代其中的甲基，并将丁基改成丙级，得到的氯磺丙脲，半衰期延长，毒副作用大为减小[6]。见图1.6
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