应，鼓励采用皮下注射的给药途径。
改良型新药在早期研发阶段应充分评估各种变更对于PK/PD的影响，进而确定关键研究的剂量和给药周期。基于产品变更的特点可考虑采用单臂研究或随机对照研究，建议在关键研究开展前与技术审评机构进一步讨论。
3.仿制药
具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，拟按照仿制药研发的产品，应和原研产品开展以PK为指标的BE研究。
三、临床试验设计 1.研究设计
由于GnRH激动剂在晚期前列腺癌中的有效性评价指标明确，即考察血清的睾酮水平达到去势的程度，可采用单臂研究设计。如果采用随机对照研究设计，可考虑与阳性药物对照，评估试验药物对比参照药的非劣效研究设计。
2.主要终点
血清睾酮的持续去势率是目前广泛接受的替代终点，定义为在研究治疗期间从第28天至研究周期末达到睾酮抑制至去势水平的累积概率。血清睾酮抑制到去势浓度一般定义为≤50ng/dL（1.735nmol/L）。推荐使用Kaplan-Meier法进行估算。临床研究终点评估应关注第28天、后续给药（非首次给药）以及给药期间的睾酮去势水平，考察首次给药能否
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达到去势、以及后续给药、治疗期间去势水平的维持情况。
单臂研究设计中睾酮持续维持在去势水平的累积概率95%置信区间的下限须≥90%。如采用随机对照研究设计，主要终点为睾酮持续维持在去势水平的累积概率差异的95%置信区间的下限须≥-10%。
3.次要终点：
显著去势率：临床研究中应提供显著去势率，即血清睾酮浓度≤ 20ng/dL（0.7 nmol/L）的数据。
? “急-慢性（acute-on-chronic）”现象，建议所有的受试者在第2~3次给药的多个时间点（例如1小时、4小时、第3天、第7天）采集标本，评估该现象发生的比例及持续时间。
? 描述对PSA的影响，包括PSA应答率、至PSA进展时间等。
? 评估对内分泌药效学指标的影响，如LH的水平。 ? 建议收集基线期及临床研究过程中患者的影像资料及肿瘤大小的评估数据。 4.给药周期
对于一个月周期制剂，建议至少评估3-4次给药的有效性数据，对于更长时效的GnRH激动剂，至少收集2次给药周期的有效性数据。
5.PK采样
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临床研究中收集患者重复给药下的PK参数，如血浆峰浓度（Cmax）、从时间0至给药间隔结束的浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）、血药浓度达峰时间（Tmax）等指标，进一步评估产品的PK特征，暴露量与血清睾酮之间的关系。
6.入组人群
建议筛选访视时血清睾酮≥ 150 ng/dL（1.50 ng/mL或5.2 nmol/L）。由于GnRH激动剂的作用机制，在首次给药早期由于LH及睾酮激增，患者会出现“肿瘤闪烁”（Tumor Flare）多种症状，如肿瘤增大、骨痛、尿路梗阻等，而这些不良反应将难以在早期患者中出现。建议尽可能入组晚期前列腺癌受试者，以期待更全面的反应产品的安全性特征。同时根据临床试验给药周期时间，对既往接受GnRH激动剂的时间及末次给药时间予以限定。收集充分的患者的基线期数据，包括既往诊断、疾病状况及治疗情况等。
7.睾酮检测
睾酮检测时间点应反映产品对下丘脑-垂体-性腺轴的持续抑制。首次给药的一个月内样本采集点应覆盖睾酮激增的过程及达到去势的时间点。建议第2-3次给药时增加采样点反映“急-慢性”给药周期的中间时间，并增加采样点反映去势的维持状况。
申办方应采用中心实验室进行评估，并建立可靠的睾酮检测方法，满足稳定、精确、特异性及敏感性的要求，保证
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主要研究终点评价的稳健性。
8.合并治疗
在制定临床研究方案时，应充分评估合并治疗对于血清睾酮的影响，避免对主要终点造成影响。建议在临床试验方案中详细列出禁用药情况。临床研究中需全面收集合并用药的信息。例如雌激素、5-α还原酶抑制剂、CYP17抑制剂等多为禁止使用。为控制睾酮激增时可能导致的不良反应，一代抗雄激素如比卡鲁胺多在GnRHa给药后28天内使用。考虑比卡鲁胺可能会升高睾酮水平，在单臂研究中两药联合时应考虑给药时间，避免影响对主要终点睾酮水平及次要终点PSA等指标的评价。
9.安全性信息
临床研究过程中应尽可能收集全面的安全性信息，包括后续注射给药后30天内，重点关注该类药物已知的不良反应，如注射部位的反应（水肿、疼痛、红斑等）、心血管事件等，以及晚期患者可能出现的骨痛、脊髓压迫等。对于创新药和改良型新药，在临床研发阶段应考虑产品整体的安全性数据库，提供充分的药物暴露数据。
四、总结
本技术指导原则旨在阐述药品技术审评机构当前对GnRH激动剂用于晚期前列腺癌临床试验设计的考虑，不具有强制性的法律约束力。本技术指导原则不能涵盖GnRH激
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动剂检测和评价的全部内容，鼓励研发从业者与药品审评专业技术机构及时沟通，持续完善本技术指导原则。
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五、参考文献
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2. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志.2024;41:19-28. 3. 前列腺癌诊疗规范（2024年版）。国家卫生健康委员会。http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202412/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml
4. FDA. Advanced Prostate Cancer:Developing Gonadotropin Releasing Hormone
Analogues
Guidance
for
Industry.
https://www.fda.gov/media/129027/download
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GnRH激动剂用于晚期前列腺癌临床试验设计指导原则 - 图文
