GnRH激动剂用于晚期前列腺癌临床试验设计指导原则 - 图文

GnRH

2024

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目录

一、概述 ................................................................................... 3 二、整体考虑 ........................................................................... 4 （一）有效性评价指标 ........................................................... 4 （二）药代和药效关系 ........................................................... 4 （三）基于注册分类的考虑 ................................................... 5 三、临床试验设计 ................................................................... 6 四、总结 ................................................................................... 9 五、参考文献 ......................................................................... 11

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一、概述

前列腺癌是常见的泌尿系统肿瘤，在世界范围内发病率位居男性恶性肿瘤的第二位，死亡率位居第五位1。中国前列腺癌的发病率低于西方国家，但近年来呈现上升的趋势。根据国家癌症中心的数据，2015年的发病率为10.23/10万，死亡率为4.36/10万，其中多数前列腺癌患者就诊时已处于晚期，预后较差，亟需有效的治疗手段2。

前列腺癌的疾病进程主要依赖于雄激素信号通路，雄激素去势治疗（Androgen Deprivation Therapy，ADT）是前列腺癌的标准治疗方法之一。GnRH（Gonadotropin-Releasing Hormone）激动剂是去势治疗的重要手段，在临床中广泛应用3。目前GnRH激动剂已有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等相继获得批准。随着前列腺癌长期给药的临床需求，企业相继研发了多种长效剂型，包括缓释微球、植入剂等，减少了给药次数，更便于临床的应用。国内有多家企业的同类产品处于临床研发中。

由于GnRH激动剂的作用机制独特，在前列腺癌适应症中的临床研究设计和有效性评价终点与其他药物有所不同，现有临床试验指导原则尚不能涵盖。本指导原则针对我国在研的GnRH激动剂晚期前列腺癌适应症的临床研究设计提出建议，供申请人和研究者参考。本技术指导原则不涵盖GnRH

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抑制剂的临床研究设计。

应用本技术指导原则时，请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。

二、整体考虑 （一）有效性评价指标

前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤， GnRH激动剂的目标是抑制血清睾酮达到去势水平，进而延缓疾病进程，因此血清睾酮水平是该类产品有效性评价的直接的、可靠的替代指标，目前已广泛被各国药品监管机构采纳并用于多个产品的上市批准4,5。

（二）药代和药效关系

在生理状态下，人体下丘脑释放GnRH，刺激垂体前叶释放促黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）和卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）。LH进一步刺激睾丸中的精原细胞（Leydig cells）产生睾酮。GnRH激动剂是化学合成的多肽，结构和生理状态的GnRH相似，但与受体的亲和力显著增加，并且不易被酶降解，如戈舍瑞林和受体的亲和力比生理的GnRH约高100倍。当高浓度的GnRH激

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动剂长期持续给药时，将刺激LH的水平及睾酮水平急剧增加，导致垂体上受体数目下调和受体脱敏，从而降低LH的分泌及睾酮水平，达到生物化学去势的目的6。

由于GnRH激动剂特殊的作用机制，GnRH受体下调/脱敏后低剂量GnRH激动剂即可维持去势的水平，药物浓度的波动不一定会导致睾酮水平的变化，因而药物的药代和药效（Pharmacokinetic and Pharmacodynamic，PK/PD）呈非线性关系。

（三）基于注册分类的考虑 1.创新药

积极鼓励申请人针对现有GnRH激动剂未能解决的临床问题开展研发。对于新的活性成份的产品，需按照创新药研发的一般要求完成系统的药学、临床前及临床研究。剂量探索阶段充分评估产品的PK、PD特征，确定产品的给药剂量及给药周期，有效性评价可采用PD指标。

2.改良型新药

对于活性成份和已上市产品相同的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径等进行优化，拟按照改良型新药申报的品种，和同类产品相比应体现出明确的临床优势。例如长效GnRH激动剂在保证疗效一致的前提下能够显著降低治疗频率，减少注射部位不良反应，改善患者的依从性。考虑给药的便捷性，减少肌肉注射潜在的神经损伤等不良反

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