功能化介孔二氧化硅纳米粒子在药物递送系统中的研究进
展
尚宏周，王皓卿，孙晓然，韩利华，江悦，王安
【摘 要】综述了刺激响应型的介孔二氧化硅纳米粒子在药物递送系统中的研究进展，包括氧化还原型释药、磁响应型释药、温度响应型释药、pH响应型释药、酶响应型释药和联合刺激响应型释药，并对未来的发展方向进行了展望，以期为介孔二氧化硅粒子的功能化修饰以及实际应用提供参考。 【期刊名称】《应用化工》 【年(卷),期】2019(048)010 【总页数】6
【关键词】介孔二氧化硅纳米粒子；刺激响应；药物递送 修改稿日期：2019-03-18
基金项目：河北省高等学校自然科学重点项目(ZD2017059)；河北省自然科学基金(B2014209200)
介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)作为药物递送系统的载体具有诸多优点，主要包括高载药量、良好的生物相容性、低细胞毒性、颗粒大小均匀、高比表面积、较好的稳定性和易于修饰的表面性质等[1-2]。装入MSNs的药物分子可在给药后立即释放，但由于药物分子在到达靶器官之前，健康器官(包括肝脏、肾脏、骨髓和心脏)会对释放的药物非特异性摄取，可能会引起严重的副作用[3-5]。因此，非常有必要开发出具有刺激响应型的功能化MSNs，防止药物分子过早释放。迄今为止，研究者已经开发了几种类型的“阀门”(用阀门封堵介孔二氧化硅孔隙)，如纳米粒子、大环分子、线性分子和聚合物多层膜对各种刺激的反应，
包括磁性、酶、温度、pH和氧化还原分子[6-10]。本文将对单一因素响应型释药和多重因素响应型释药进行综述，以期为MSNs的功能化修饰以及在药物研究领域提供参考。
1 单一刺激响应型释药
1.1 氧化还原型释药
氧化还原响应介孔二氧化硅近年来引起了人们对癌症细胞的受控药物传递领域的广泛关注[11]。天然细胞拥有许多对维持代谢过程至关重要的氧化还原系统。其中一种系统是谷胱甘肽，其在氧化形式和还原形式之间切换以保护细胞免受促氧化应激。谷胱甘肽(GSH)是具有序列谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸的三肽。该肽的独特之处在于它在谷氨酸的γ-羧酸和半胱氨酸中的α-氨基之间形成了不寻常的肽键。当含有二硫键的分子暴露于GSH时，二硫键裂解形成硫醇，而GSH被氧化成G-S-S-G。当引入含巯基的实体时，还原形式的谷胱甘肽得以恢复。研究发现GSH在肿瘤细胞中的含量远远高于正常组织细胞，可以利用GSH敏感的介孔二氧化硅载药系统将抗癌药物运送到肿瘤组织中[12]。 Chen等[13]使用一种天然存在的蛋白质-转铁蛋白(Tf)作为封端剂和靶向配体，将氧化还原可裂解的二硫键接枝在MSNs的表面。研究发现模型抗癌药物多柔比星(DOX)可以在不存在谷胱甘肽(GSH)的情况下有效地包封在MSNs中，并且当系统暴露于GSH时观察到DOX的爆发释放，表明Tf具有良好的封端效率和氧化还原反应性释放DOX。Wang等[14]制备了一种聚乙二醇(PEG)修饰的杂化介孔二氧化硅纳米粒子(MSNS)，通过可生物降解的二硫键进行改性，从而实现“按需”药物释放。作者首先将介孔二氧化硅改性，制备出含有双硫键的MSNs-SS-，再通过MSNs的羧基与PEG的羟基之间的缩合反应制备
PEG修饰的MSNs，PEG可以阻断介孔内的药物释放。研究结果表明，当加入10 mmol/L GSH后，罗丹明B迅速释放，且随着PEG接枝密度的增加，介孔二氧化硅载体的生物相容性提高。Jiao等[15]通过二硫键将荧光碳点接枝到MSNs的表面。再将聚(丙烯酸)(PAA)通过酰胺化作用包封在含有二硫键的MSNs开口处，用于同时控制药物输送和实时成像，以跟踪肿瘤治疗期间纳米颗粒的行为。Moghaddam等[16]基于结构差异的选择性蚀刻策略，利用Na2CO3调节颗粒内部空腔直径和壳的厚度，制备并表征了新型GSH敏感的可生物降解的中空介孔二氧化硅纳米粒子，平均直径为130 nm。研究结果表明，细胞内GSH浓度(约10 mmol/L)存在下，该纳米颗粒可通过二硫键降解。在pH=6、10 mmol/L GSH的环境下(类似于肿瘤内微环境)，大约60%的DOX在2周内释放。 1.2 磁响应型释药
与传统材料相比，磁性介孔二氧化硅具有良好生物相容性、较大的比表面积、高孔容和可调的孔道直径等显著优势[17]。而且由于磁性粒子的存在，载药的磁性介孔二氧化硅在外加磁场的作用下可以直接送达病灶部位，实现靶向给药，降低药物的毒副作用。
Nasrallah等[18]采用双相系统中的剪切界面组装合成了生物相容的核-壳结构磁性介孔二氧化硅微球，成功将胰蛋白酶固定在微球上得到Fe3O4@RF@mSiO2，其均匀尺寸约为600 nm，垂直介孔为6.0 nm，大孔体积为0.77 cm3/g。研究结果表明，这些具有固定化胰蛋白酶的磁性微球可根据分子量的不同选择性酶解蛋白质。通过斑马鱼模型的毒理学测试，得出微球对斑马鱼胚胎没有整体急性毒性，致畸性或神经毒性。将抗癌药物吉西他滨
功能化介孔二氧化硅纳米粒子在药物递送系统中的研究进展
