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人体生物等效性试验豁免指导原则
本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics
Classification System，以下简称BCS）起草。 一、药物BCS分类
BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。 （一）溶解性
溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性
研究中受试者用于服药的一杯水的量。 （二）渗透性
渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间—1——
或者也可以考虑其他可以用来预测药物质量转移速率直接相关，体外上皮细胞在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、当一个口服药物采用质量平衡培养等方法）对渗透性进行分类。显示在体内的吸收测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，则%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），程度≥85 可说明该药物具有高渗透性。 （三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典,转速为每分钟100）0931方法1 （篮法），转2015版附录通则（转，溶出介质体积7550或或是方法2（桨法），转速为每分钟或是不含0.1mol/L HCl） 500ml（或更少），在溶出介质：（1为缓冲介质或是）pH6.8pH4.5缓冲介质；（3）酶的模拟胃液；（2的溶出均能达到标示量的分钟内API不含酶的模拟肠液中，30 85%以上。在上述条件口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是： 以上。API的溶出均能达到标示量的85%下15分钟内 分类系统，药品被分为以下四类：根据BCS第一类：高溶解性、高渗透性（High Solubility- High
Permeability）
第二类：低溶解性、高渗透性（Low Solubility-High Permeability）
第三类：高溶解性、低渗透性（High Solubility-Low Permeability）
第四类：低溶解性、低渗透性（Low Solubility-Low Permeability）
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当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或药物的吸收速率和吸收程度非常快，并且具有很高的溶解度时，在就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，类的药物，只要处方中的类和3这种情况下，对于BCS分类1则不必证明该药物在体内的吸收，其他辅料成分不显著影响API 生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。 的生物等效豁免二、基于BCS BCS 1类的药物需要证明以下几点：（一）对于 ．药物具有高溶解性；1 ．药物具有高渗透性；2．仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响3 主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。 类的药物需要证明以下几点：（二）对于BCS 3 ．药物具有高溶解性；1 2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；各组成用量相似，．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，3
对于上市制剂处方也应完全相同。当放大生产和上市后变更时，《已上市化学药品变更研究的技术指导原后变更的有关要求参见 》相关内容。则（一）活性成分及辅料成相似比例的不同规（三）对于处方相同，试验的，低剂量规格可BE通常高剂量规格已做过格同种样品，试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂BE申请免做 ——3— 具体选择不同品种有所差异，量规格进行体内生物等效性试验，《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体要求参见 生物等效性研究技术指导原则》相关内容。 （四）生物等效豁免申请的其他影响因素分类的生物等效性当一个口服固体常释制剂申请基于BCS 豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免： 1．辅料类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸BCS1一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常收程度。类快速溶出的常释制剂的药物吸收释制剂常用辅料，对于BCS1常释制剂速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，（比如中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致 。润滑剂）或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，当使用新的辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研究。和甜）大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80 ，可能会有问题。味剂（如甘露
醇或山梨醇）BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是考虑辅料可能对低—4——
仿制制剂的辅料种类必须渗透性药物的吸收影响更显著。因此， 与参比制剂完全相同，辅料的用量应与参比制剂相似或相同。 Prodrugs）2．前药（前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和（解剖学上的）药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则-部位。若药物前体则若转化表现在肠道膜渗透之前，应测定该药物前体的渗透性。溶解度数pH应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、 据也应与之相关。 ．复方制剂3类药物，BCS1当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间以及可按BCS1否则不能各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，类药申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物要求申请生物豁药物，应按BCS3物或有BCS1类和BCS3还应证明除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，免，所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常 用辅料。 的生物豁免对下列情况不适用：．基于4BCS
）治疗范围狭窄的药品（1按狭窄的治疗范围设计受治疗药
完整word版160519人体生物等效性试验豁免指导原则2016年第87号通告附件
